Epitelial-mesenkymal övergång (EMT) är en orkestrerad serie händelser där interaktioner mellan cell och cell och cell-extracellulär matris (ECM) förändras för att frigöra epitelceller från den omgivande vävnaden, cytoskelettet omorganiseras för att ge förmåga att röra sig genom en tredimensionell ECM, och ett nytt transkriptionsprogram induceras för att upprätthålla den mesenkymala fenotypen. EMT är viktigt för embryonal utveckling, men är ändå potentiellt destruktiv om den avregleras, och det blir allt tydligare att ett olämpligt utnyttjande av EMT-mekanismerna är en integrerad del av utvecklingen av många tumörer i epitelvävnader.⇓

Strukturell integritet är en nyckelegenskap hos epitelvävnader: yttre epitelvävnader tjänar som skyddande barriärer mot miljörisker, och inre epitelvävnader skapar definierade och fysiologiskt kontrollerade subdomäner inom organismen. Epitelstrukturen upprätthålls genom interaktioner mellan celler och celler. Dessa omfattar täta korsningar, cadherinbaserade adherens- korsningar som är kopplade till aktincytoskelettet, gap junctions som möjliggör direkta kemiska interaktioner mellan angränsande celler och desmosomer som är kopplade till cytoskelettet med intermediära filament, samt cell-ECM-interaktioner som förmedlas av integriner och andra molekyler. Kontakterna mellan cell och cell och cell-ECM definierar också vävnadspolariteten (Yeaman et al., 1999), vilket möjliggör olika funktioner för de apikala och basala ytorna. Däremot existerar många mesenkymala celler i stort sett utan direkta cell-cellkontakter och definierad cellpolaritet, och har distinkta cell-ECM-interaktioner och cytoskelettstrukturer. Mesenkymala celler kan bidra till ECM genom att syntetisera och organisera nya komponenter och genom att remodellera ECM genom produktion av matrisnedbrytande metalloproteinaser (MMP). Mesenkymala celler är också rikliga källor till signalproteiner som verkar på epitelceller, inklusive tillväxtfaktorer av familjerna epidermal (EGF), heptocyt (HGF) och fibroblast (FGF) samt transforming growth factor β (TGFβ).

Induktion av EMT tycks vara mycket vävnads- och celltypsspecifikt (Thiery, 2003), eftersom faktorer som inducerar EMT under vissa omständigheter kan ha helt andra effekter under andra (Janda et al, 2002). Vissa av de cytoplasmatiska signaltransduktionsvägarna är ganska väldefinierade – till exempel aktivering och kärntranslokation av SMAD-proteiner efter associering av TGFβ med dess receptorer på cellytan (Shi och Massague, 2003). I andra fall involverar aktivering av EMT mer pleiotropa signaler, som i fallet med reaktiva syrearter (ROS) som produceras som svar på exponering för matrixmetalloproteinaser (MMP) (Radisky et al., 2005). ROS kan påverka ett antal signalvägar (Finkel, 2003; Hussain et al., 2003) och kan också direkt inducera EMT (Mori et al., 2004). Inducerare av EMT kan direkt förändra cytoskelettstrukturen och leda till att cell-cell- och cell-ECM-interaktioner bryts ner (Janda et al., 2002; Ozdamar et al., 2005), men en viktig komponent i EMT-vägen inbegriper aktivering av viktiga transkriptionsfaktorer (Huber et al., 2004; Nieto, 2002; Peinado et al., 2003). Många av de EMT-responsiva gener som aktiveras av dessa transkriptionsfaktorer kodar för proteiner som är involverade i induktionen av EMT och skapar på så sätt återkopplingsslingor som kan bidra till att upprätthålla den mesenkymala fenotypen.

EMT spelar en roll i många utvecklingsstadier, inklusive gastrulation, där det embryonala epitelet ger upphov till mesodermen, och vid delaminering av neuralkammen, vilket ger upphov till en population av mycket rörliga celler som migrerar till och införlivas i många olika vävnader (Nieto, 2001; Shook och Keller, 2003). Efter att ha migrerat till sina målpunkter kan cellerna återgå till sin ursprungliga epiteliska fenotyp genom en process som kallas mesenkymal-epitelisk övergång (MET). Undersökningar har visat att vävnadsmorfologin spelar en roll i induktionen av utvecklingsmässig EMT (Shook och Keller, 2003). I vissa fall befinner sig epitelcellerna på den plats där de genomgår EMT. I andra fall omorganiseras epitelområden innan de lossnar från de omgivande cellerna och förvärvar förmågan att bryta igenom basalmembranet.

Induktion av EMT kan äventyra vävnadens mekaniska och fysiologiska integritet, och en olämplig induktion av denna process kan få katastrofala följder. Kronisk inflammation eller förhållanden som främjar ihållande vävnadsstörningar kan stimulera fibros, ett tillstånd där överdriven EMT äventyrar vävnadsintegriteten och organfunktionen (Iwano et al., 2002; Kalluri och Neilson, 2003). Dessutom är den definierande egenskapen hos celler som genomgår EMT – förmågan att separera från angränsande celler och tränga in i och genom omgivande vävnader – särskilt farlig när den förvärvas av tumörceller, och EMT-processer som identifierats i utvecklingsstudier visar sig nu vara involverade i viktiga steg i tumörmetastasering (Kang och Massague, 2004; Yang et al., 2004). EMT verkar också i tumörutvecklingen genom att ge ökad motståndskraft mot apoptotiska medel (Maestro et al., 1999; Vega et al., 2004) och genom att producera stödvävnader som ökar den centrala tumörens malignitet (Petersen et al., 2003).

Och även om man har lärt sig mycket om enskilda extracellulära faktorer och de vägar som de inducerar och som reglerar EMT, vet man mycket lite om hur dessa faktorer integreras med varandra i vävnadskontexten, och ännu mindre välförstått är de mekanismer som är involverade i MET. Integrationen av data från utvecklingsstudier med den detaljerade information som erhålls från odlingsanalyser, en process som redan pågår, kommer att ge viktiga insikter i dessa frågor.