Studieutformning

Detta var en 12-veckors, parallellgrupp, enkelblind RCT av en kostintervention för behandling av måttlig till svår depression (för protokollet se ). Denna studie registrerades i Australia and New Zealand Clinical Trials Register (ANZCTR): (ACTRN1261212000251820) innan rekryteringen påbörjades. Deltagare rekryterades från två platser: Barwon Health i Geelong och St Vincent’s Health i Melbourne (Victoria, Australien) under en treårsperiod. Deltagarna randomiserades till att få antingen koststöd eller socialt stöd (”vänskap” ). Deltagarna i båda grupperna genomförde bedömningar innan programmet påbörjades (baslinje), och de primära och sekundära resultaten mättes när programmet avslutades (12 veckor, primär slutpunkt). Godkännande för att genomföra studien erhölls från de etiska kommittéerna för mänsklig forskning vid St Vincent’s och Barwon Health. Ett skriftligt informerat samtycke inhämtades från alla deltagare efter att de hade fått en fullständig beskrivning av studien. Studiens protokoll utarbetades i enlighet med Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) riktlinjer. Rapportering av resultat avseende primära och sekundära utfall skedde i enlighet med riktlinjerna Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) 2010 och deras utvidgning till icke-farmakologiska behandlingar.

Deltagare

Inkluderingskriterier

Kriterierna för att komma i fråga för deltagande omfattade deltagare som vid screening var: 18 år eller äldre och som kunde ge sitt informerade samtycke; som framgångsrikt uppfyllde Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4:e utgåvan.; DSM-IV-TR) diagnostiska kriterier för en allvarlig depressiv episod (MDE); fick 18 poäng eller mer på Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS); och fick 75 poäng eller mindre, av en möjlig poäng på 104, på Dietary Screening Tool (DST), modifierat för australiska livsmedelsprodukter. DST fylldes i för att bekräfta ”dålig” kostkvalitet före inskrivningen. Detta screeningverktyg användes för att återspegla det vanliga dagliga eller veckovisa intaget av specificerade livsmedel. I stort sett måste deltagarna rapportera ett dåligt (lågt) intag av kostfibrer, magra proteiner, frukt och grönsaker och ett högt intag av sötsaker, bearbetat kött och salta snacks. Om deltagarna stod på antidepressiv behandling eller genomgick psykoterapi, var de tvungna att stå på samma behandling i minst två veckor före randomiseringen. Deltagarna var tvungna att vara lättillgängliga under en 12-veckorsperiod och ha förmågan att äta livsmedel enligt föreskrifterna, utan religiösa, medicinska, sociokulturella eller politiska faktorer som förhindrar deltagande eller följsamhet till dieten.

Uteslutningskriterier

Deltagarna var obehöriga om de hade: (1) en samtidig diagnos av bipolär I- eller II-syndrom, (2) två eller fler misslyckade försök med antidepressiv behandling för den aktuella MDE, (3) känd eller misstänkt kliniskt instabil systemisk medicinsk sjukdom, (4) graviditet, (5) påbörjad ny psykoterapi eller farmakologisk behandling inom de föregående två veckorna, (6) allvarliga födoämnesallergier, intoleranser eller aversioner, (7) aktuellt deltagande i en intervention med inriktning på kost eller motion, (8) en klinisk huvuddiagnos av en personlighetsstörning och/eller en aktuell substansbruksstörning.

Sampelrekrytering

Samhällsbaserade rekryteringsstrategier användes för att identifiera studiedeltagare, inklusive flygblad i läkares väntrum, apotek och universitetsområden, nyhetsbrev och kontakt med potentiella remissinstanser (t.ex. allmänläkare, privata psykiatriker och lokala psykiatriska slutenvårdsenheter). Medieintervjuer och annonser i sociala medier (t.ex. Twitter, Facebook), Google, lokala tidningar och radiostationer användes också som rekryteringsstrategier. Kraven från etikkommittén innebar att vi behövde vara tydliga när det gällde vår planerade intervention, och i annonserna angavs följande: ”Vi prövar effekten av ett utbildnings- och rådgivningsprogram med fokus på kost som kan bidra till att förbättra symtomen på depression”.

Interventioner

Dietstöd

Dietinterventionen omfattade personlig kostrådgivning och stöd i form av näringsrådgivning, inklusive motiverande samtal, målsättning och mindful eating, från en klinisk dietist för att stödja optimal följsamhet till den rekommenderade kosten. Detta omfattade ”ModiMedDiet”, som utvecklats av RO och CI, och som baserades på de australiska kostråden och kostråden för vuxna i Grekland och stämmer överens med våra tidigare kostrekommendationer för att förebygga depression . Det primära fokuset låg på att öka kostens kvalitet genom att stödja konsumtionen av följande 12 viktiga livsmedelsgrupper (rekommenderade portioner inom parentes): Fullkorn (5-8 portioner per dag), grönsaker (6 per dag), frukt (3 per dag), baljväxter (3-4 per vecka), fettsnåla och osötade mejeriprodukter (2-3 per dag), råa och osaltade nötter (1 per dag), fisk (minst 2 per vecka); magert rött kött (3-4 per vecka), kyckling (2-3 per vecka), ägg (upp till 6 per vecka) och olivolja (3 matskedar per dag), samtidigt som man minskar intaget av ”extra” livsmedel, t.ex. sötsaker, raffinerat spannmål, stekt mat, snabbmat, bearbetat kött och sockerhaltiga drycker (inte mer än 3 per vecka). Konsumtion av rött eller vitt vin utöver 2 standarddrycker per dag och all annan alkohol (t.ex. spritdrycker, öl) ingick i gruppen ”extra livsmedel”. Individerna uppmanades att välja helst rött vin och endast dricka till måltiderna. ModiMedDiet hade följande sammansättning: protein 18 % av den totala energin (E), fett 40 % av E, kolhydrater 37 % av E, alkohol 2 % av E, fibrer/annat 3 % av E. Dieten var utformad för att vara lätt att följa, hållbar, välsmakande och mättande. Individerna råddes att konsumera kosten ad libitum, eftersom interventionen inte var inriktad på viktminskning. Metoden för att poängsätta ModiMedDiet liknar den som används i PREDIMED och Framingham Offspring Cohort . Det är en kriteriebaserad kostpoäng som använder fördefinierade absoluta eller normativa mål för konsumtion av specifika livsmedel, oberoende av individens egenskaper. Det utvecklades baserat på det rekommenderade intaget av de 11 livsmedelsgruppskomponenter som ingår i ModiMedDiet (se ovan), och poängen har ett teoretiskt maximalt värde på 120.

Deltagarna fick sju individuella koststödjande sessioner på cirka 60 minuter vardera, som gavs av en ackrediterad praktiserande dietist; de fyra första sessionerna ägde rum varje vecka och de återstående tre sessionerna varannan vecka. Vid den första sessionen gjorde dietisten en kosthistorik för att bedöma det vanliga kostintaget. Deltagarna fick stödjande skriftlig information som var särskilt utformad för interventionen för att hjälpa dem att följa kosthållningen. För att ge exempel på portionsstorlekar och exponering för de rekommenderade livsmedlen fick deltagarna också en matkorg som innehöll kostens huvudkomponenter tillsammans med recept och måltidsplaner. Vid efterföljande sessioner användes tekniker för motiverande samtal och deltagarna uppmuntrades att sätta upp personliga mål.

Socialt stöd

Kontrollvillkoret för socialt stöd bestod av ett manualiserat vänskapsprotokoll, med samma besöksschema och längd som interventionen för koststöd. Befriending består av utbildad personal som diskuterar neutrala ämnen som är av intresse för deltagaren, t.ex. sport, nyheter eller musik, eller i de fall deltagarna tycker att det är svårt att samtala, deltar i alternativa aktiviteter, t.ex. kort- eller sällskapsspel, i syfte att hålla deltagaren engagerad och positiv. Detta görs utan att använda tekniker som särskilt används i de stora psykoterapimodellerna. Forskningsassistenterna i den här studien genomgick en manuellt styrd utbildning och deltog även i övningar i form av rollspel för att säkerställa en konsekvent tillämpning av protokollet. Befriending syftar till att kontrollera fyra faktorer: tid, klientens förväntningar, terapeutisk allians och terapeutfaktorer vid jämförelse med interventionsgruppen i en RCT och används ofta som ett kontrollvillkor i kliniska prövningar av psykoterapi . Deltagarna i kontrollgruppen för socialt stöd fick biobiljetter som kompensation för sin tid och sitt deltagande i studien och erbjöds att delta i en gruppkonsultation om kostrådgivning vid studiens slut.

Bedömningar och resultat

När deltagarna ansågs vara berättigade fyllde de i en 7-dagars matdagbok och ett frågeformulär om matfrekvensen från Cancer Council of Victoria , under veckan som ledde fram till baslinjebedömningen. Deltagarna besökte en lokal patologiklinik för att lämna fastande blodprover innan de genomförde baslinjebedömning och randomisering.

Baslinjebedömningar och uppföljningsbedömningar

Detaljer om baslinjebedömningar och uppföljningsbedömningar har rapporterats på annat håll . I korthet var de primära och sekundära effektmåtten de som beskrivs i följande avsnitt.

Primärt utfall

MADRS användes för att bedöma förändringen i depressiva symtom vid baslinjen och vid den primära effektmåttet efter 12 veckor. MADRS är ett instrument som bedöms av en intervjuare och består av 10 punkter som var och en mäts på en 6-punktsskala (värdena sträcker sig från 0-60 med högre värderingar som visar på större symtomgrad). Det har visat sig vara ett robust och psykometriskt bra mått på depressiva symtom .

Sekundära utfall

Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) administrerades som ett självskattningsformulär. Profile of Mood States (POMS) användes för att bedöma humöret , och Clinical Global Impression – Improvement (CGI-I) Scale användes för att bedöma förändring av symtom från baslinjen till slutpunkten. Världshälsoorganisationens skala för välbefinnande (WHO-5) och Generalized Self-Efficacy Scale användes för att bedöma välbefinnande respektive self-efficacy. Kliniska data inklusive längd, vikt och midjeomkrets samlades också in och kroppsmasseindex (BMI) beräknades. Deltagarna tillfrågades också om följande: om de var aktuella rökare (ja/nej), om de hade ett befintligt medicinskt tillstånd (fysiskt eller psykiskt) samt namn och doser på eventuella mediciner som de tog. De nuvarande nivåerna av fysisk aktivitet bedömdes med hjälp av IPAQ-poäng (International Physical Activity Questionnaire), som anger MET-minuter (Metabolic Equivalent of Task) per vecka. En total MET-poäng beräknades för varje deltagare som en sammanfattning av MET-poäng för promenader, måttliga och intensiva aktiviteter. Kostkvaliteten bedömdes med hjälp av ModiMedDiet-poängen, som baserades på konsumtion av de viktigaste livsmedelsgrupperna (dvs. fullkorn, grönsaker, frukt, baljväxter, nötter, fisk, magert rött kött, kyckling, fettsnåla mejeriprodukter, ägg, olivolja, extrakt) och kommer att presenteras mer i detalj tillsammans med koststrategin i en kommande publikation. Kostbedömningar, med hjälp av 7-dagars matdagböcker, genomfördes vid baslinjen och vid slutpunkten för båda grupperna för att identifiera kostförändringar och följsamhet till den rekommenderade kosten; detta gjordes genom att bedöma förändringen i ModiMedDiet-poängen, som baseras på konsumtionen av de viktigaste livsmedelsgrupperna. Biomarkörer, inklusive plasmafettsyror, fasteglukos, totalt och HDL- och LDL-kolesterol samt triglycerider bedömdes också.

Sampelstorlek

Vår ursprungliga beräkning av urvalsstorlek krävde 88 personer per grupp, med ett antagande om ett bortfall på 15 %, med 8 prediktorer. För en ensidig analys med typ I-fel eller alfa inställd på 0,05-nivån skulle studien ha haft en styrka på 80 % för att upptäcka en sann skillnad i betygsskalans poäng mellan diet- och vänskapsgrupperna om effektstorleken var 0,15 eller större på MADRS.

Randomisering

Randomiseringssekvensen genererades med hjälp av en dator av en oberoende person (OD) med hjälp av en 2 × 2-blockdesign. Sekvensen sparades i ett lösenordsskyddat kalkylblad och grupperna kodades A och B. Randomiseringsallokeringen hanterades av försökets dietister eller ”väninnor”, för att säkerställa att de forskningsassistenter som ansvarade för bedömningarna av den mentala hälsan var blinda för deltagarnas gruppallokering, och randomiseringsschemat och kodningen av gruppallokeringarna var inte vid något tillfälle åtkomliga för de forskningsassistenter som utförde bedömningarna eller för biostatistikern (SC). Vid avslutningen av baslinjebesöket skulle dietisten/befriaren träffa deltagaren privat och informera dem om deras grupptilldelning för att bibehålla blindning av forskningsassistenterna.

Blindning

Och även om det inte var möjligt att fullständigt blinda deltagarna till villkoret i den här studien, användes flera strategier för att minska risken för bias. För det första fick deltagarna endast partiell information om studiens hypotes; kontrollvillkoret för socialt stöd benämndes ”vänskap” och forskningsassistenterna betonade kopplingen mellan socialt stöd och psykisk hälsa som ett resultat av intresse; och deltagarna i både interventions- och kontrollgruppen för socialt stöd fick standardiserad vård, där alla deltagare deltog i möten på samma plats och med samma format, samt liknande varaktighet och frekvens. All kommunikation mellan deltagarna och forskningspersonalen under interventionsperioden (dvs. problem med schemaläggning, frågor om interventionen) skedde direkt mellan deltagarna och deras respektive ”kliniker”. Deltagarna fick tydliga instruktioner om att endast kontakta dietisten/befriaren personligen och att undvika kontakt med forskningsassistenten, och röstmeddelanden kontrollerades dagligen av dietisten/befriaren för att undvika oavsiktlig kontakt eller information om deltagarnas fördelning. Forskningsassistenterna hade ingen direkt kontakt med deltagarna under hela interventionen. De slutliga bedömningarna organiserades av dietisten eller väninnan, och forskningsassistenterna förblev blinda för villkoret vid den slutliga bedömningen av resultaten. Före bedömningen påmindes deltagarna om att inte avslöja vilken grupp de hade tilldelats. Statistiska analyser utfördes av en extern statistiker (SC), som var blind för grupptilldelningen före analysen.

Dataanalyser

Analyserna utfördes i enlighet med International Conference on Harmonization E9 statistiska principer. Oberoende sampels t-test och chi-square (χ 2)-analyser användes för att jämföra deltagare som fullföljde och inte fullföljde de 12 veckorna av studien.

Analyser med avsikt att behandla (ITT) antogs. Den primära analysen av effekt baserades på skillnader mellan grupperna i genomsnittlig förändring från baslinjen till 12 veckor för det primära effektmåttet (MADRS); dessa analyser utfördes med hjälp av planerade jämförelser inom ramen för en REML-baserad mixed-effects-modell med upprepade åtgärder (MMRM). Inom MMRM inkluderades behandling och bedömningstillfälle och interaktionen mellan behandlingsgrupp och bedömningstillfälle som fasta faktorer. MMRM-metoden är den föredragna metoden för att hantera data från kliniska prövningar inom psykiatrin . Fördelarna med dessa MMRM-metoder är att alla tillgängliga deltagardata ingår i modellen . Genom att planera att använda MMRM gjorde vi a priori antagandet att saknade data saknades slumpmässigt (MAR); vi testade dock dessa antaganden i känslighetsanalyser (se nedan). Toeplitiz kovariansstruktur användes för att modellera relationerna mellan observationer vid olika tillfällen. Planerade jämförelser med MMRM genomfördes också för att undersöka gruppskillnader i genomsnittlig förändring av de sekundära effektmåtten från baslinjen till 12 veckor. Cohens d som ett mått på effektstorlek beräknades utifrån observerade data. Kompletterande känslighetsanalyser med MMRM-modellerna genomfördes med kontroll för relevanta förväxlingsvariabler som kön, utbildning, fysisk aktivitet, BMI vid baslinjen och ModiMedDiet-poäng vid baslinjen. Alla tester av behandlingseffekter genomfördes med en alfa-nivå på 0,05 och rapporterade 95 % konfidensintervall. Pearsons produkt-momentkorrelationer beräknades för att avgöra om förändringar i MADRS-poäng korrelerade med förändringar i biomarkörer. Kovariansanalys (ANCOVA) genomfördes för att utvärdera interaktioner mellan grupptilldelning och förändrad följsamhet till ModiMedDiet på MADRS poäng vid 12 veckor, med justering för MADRS vid baslinjen. Samtidigt som vi erkänner den ökade potentialen för typ 1-fel, med tanke på att rapporterade jämförelser för alla primära och sekundära utfall var förplanerade jämförelser som bestämdes på förhand och dokumenterades i prövningsprotokollet, gjorde vi inga justeringar för multipla jämförelser.

Känslighetsanalyser

Vi jämförde demografiska, hälsomässiga mått, aktuell behandling, kostkvalitet och psykologiska mått vid baseline mellan deltagare med fullständig uppföljning och de som saknade data vid uppföljning, med hjälp av chi-kvadrat-testet för kategoriska data och t-test för kontinuerliga mått. För att testa avvikelser från att data saknas slumpmässigt (MAR) tillämpades en viktad känslighetsanalys med hjälp av Selection Model Approach på de viktigaste resultaten . Kortfattat, när data hade imputerats enligt MAR (n = 5), viktades parameteruppskattningar från varje imputerat dataset om för att möjliggöra att data saknades inte slumpmässigt (MNAR). De valda konstanta värden som användes för att lägga till de imputerade saknade uppgifterna för att ta hänsyn till MNAR var multiplikationer av standardfelet (dvs. 1,6) för jämförelse av huvudresultatet enligt MAR-antaganden. För att utvärdera robustheten hos våra resultat övervägdes olika grader av avvikelse från MAR med antagande av rimliga värden från 10*SE till -8*SE.