Recurrent epistaxis from Kiesselbach’s area syndrome (REKAS) beskrevs för första gången av Mladina så tidigt som 1985. Han framställde detta syndrom som ett resultat av en samtidig interaktion mellan följande 4 konstanta faktorer: (a) specifik deformitet i främre septum, (b) dilaterade kärl i Kiesselbachs venösa plexus, (c) infektion i den nasala vestibulära huden och (d) ärftlighet.2

Patofysiologin bakom epistaxis bygger på den mycket vaskulära nässlemhinnan som innehåller blodkärl med arterioler som kännetecknas av en avsaknad av inre elastiskt membran med ett mycket poröst endoteliskt basalmembran, vilket gör att den subendoteliala muskulaturen lättare kan påverkas av agens; såsom mediatorsubstanser, hormoner och läkemedel, som cirkulerar i blodomloppet. Kapillärerna strax under ytepitelet och de som omger körtlarna är av fenestrerad typ, vilket gör dem väl lämpade för snabb förflyttning av vätska genom kärlväggen. Stora venösa cavernösa sinusoider, huvudsakligen lokaliserade i den nedre turbinaten, är karakteristiska för nässlemhinnan.10

Mladinas kliniska observationer antydde också ett möjligt ömsesidigt patofysiologiskt förhållande mellan Kiesselbachs och det anorektala venösa plexus. Han fann också en hög korrelation mellan REKAS-näsblod och förekomsten av kroniska venösa insufficienssjukdomar i underbenen med åderbråck.11 När det gäller hemorrojder konstaterades att ett stort antal REKAS-patienter, det vill säga 90 % av dem, led av hemorrojder. Den endoskopiska bilden visade anmärkningsvärt dilaterade kärl i Kiesselbachs plexus. Lokal kronisk infektion föreslogs vara en orsakande faktor för både hemorrojder och REKAS-patienter.12,13

Progressionen av kronisk venös insufficiens är initialt relaterad till venös hypertension. En kaskad av biokemiska händelser relaterade till både makro- och mikrocirkulationen bidrar till denna patologi. Förtjockning och remodellering av den venösa väggen påverkas av två parametrar: onormal skjuvspänning och hypoxi som aktiverar endotelet först i nivå med klaffkuddarna och sedan i stora vener. Hypoxi leder till aktivering av endotelet och leukocytackumulering. Detta leder till försämring av kärlväggarna, omstrukturering av klaffarna och så småningom till åderbråck med åtföljande kliniska manifestationer. MPFF (Daflon® 500 mg) hämmar endotelaktiveringen och förhindrar den inflammatoriska kaskad som följer av interaktionen mellan leukocyter och endotel. Detta fördröjer därefter uppkomsten av reflux och förhindrar inledningen av den onda cirkeln som slutar med ökat venöst tryck. Det ökar också den venösa tonen genom sin förmåga att förlänga aktiviteten hos parietalt noradrenalin. Detta resulterar i ett normaliserat blodflöde, spridda aggregat av röda blodkroppar och bättre syresättning. Således skyddar Daflon® mikrocirkulationen vilket minskar kapillärskador.14-16

Den aktuella studien försökte utvärdera effekten och säkerheten av Daflon® vid behandling av återkommande idiopatisk epistaxis. Motiveringen för användningen baserades på den tidigare föreslagna underliggande venösa störningen för epistaxis med den välkända positiva effekten för Daflon® vid hantering av ett sådant problem. Vi fann att administrering av Daflon®, oavsett om det var i 1 månad eller 3 månader, resulterade i en signifikant förbättring av våra indikatorer för kontroll av epistaxis, inklusive antalet patienter som besökte akutmottagningen och antalet patienter som behövde kauterisering efter misslyckande med lätt näsförpackning, jämfört med kontrollgruppen. Dessutom var svårighetsgraden av epistaxis enligt definitionen i ESS signifikant mindre i slutet av varje behandlingsperiod jämfört med svårighetsgraden före behandling. Användning av Daflon® i 3 månader var dock förknippad med signifikant mer kontroll av epistaxis vid 1 års uppföljning jämfört med 1 månads administrering.

Och även om ESS inte har validerats för bedömning av fall av icke ärftliga hemorragiska telangiektasifall har vi antagit denna poängsättningsskala för fall av idiopatisk epistaxis baserat på 2 synvinklar. För det första kan punkterna i detta frågeformulär tillämpas på alla fall av återkommande epistaxis. För det andra ligger idiopatisk epistaxis nära hereditär hemorragisk telangiektasi när det gäller deras underliggande patologi som beror på en störning i kärlväggen, vilket gör att epistaxis är återkommande och spontan.

Galley och Thiollet17 studerade effekten och säkerheten hos Daflon® hos 100 patienter med symtomatisk kapillär fragilitet i en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie. De fann att den kapillära resistensen var signifikant högre i Daflon®-gruppen vid vecka 4 och 6. Detta resulterade i en signifikant förbättring av symtom på kapillär fragilitet inklusive spontan ekchymos, epistaxis, purpura, petechier, blödande tandkött, metrorrhagi och konjunktival blödning hos Daflon®-behandlade patienter (P < .001). Daflon® tolererades väl med en jämförbar biverkningsfrekvens i båda grupperna.17

De flesta av de publicerade artiklarna diskuterade Daflon®s roll vid behandling av kroniska venösa bristtillstånd i anorektalplexus och nedre extremiteter med mycket fokus på behandling av hemorrojder, åderbråck och venösa sår. Enligt det tidigare beskrivna sambandet av Maldina mellan kronisk venös insufficiens och återkommande epistaxis från Kiesselbachs område granskades följande studier för att förklara den terapeutiska effekten av Daflon® med motiveringen för dess användning vid behandling av återkommande idiopatisk epistaxis.

Godeberge18 genomförde en dubbelblind, placebokontrollerad studie för att utvärdera effekten av Daflon® 500 mg vid behandling av akuta och kroniska symtom på hemorrojder som omfattade 120 patienter. Blödningens varaktighet och svårighetsgrad var signifikant mindre i Daflon® än i kontrollgruppen (P < .01).18 Samma år utvärderade Cospite 100 patienter med akut hemorrhoidalattack som randomiserades i 2 parallella grupper och behandlades med Daflon® 500 mg eller placebo under dubbelblinda förhållanden. Sammantaget var förbättringen av symtom inklusive blödning signifikant större i Daflon®-gruppen än i placebogruppen.19 Ho et al.20 genomförde en prospektiv randomiserad kontrollerad studie för att bedöma effekterna av Daflon® 500 mg på blödning efter hemorrhoidektomi. De fann att risken för sekundärblödning efter hemorridektomi minskar med postoperativ Daflon®.20 År 2000 jämförde Ho et al. MPFF med gummibandsligering och enbart fiber vid behandling av blödande hemorrojder via en randomiserad kontrollerad studie. De fann att mikroniserad renad flavonidisk fraktion som användes tillsammans med fibertillskott snabbt och säkert lindrade blödning från icke-prolapsade hemorrojder.21 Misra och Parshad22 genomförde en randomiserad, dubbelblind studie där man utvärderade behandling med MPFF jämfört med placebo hos 100 polikliniska patienter som presenterade sig för behandling av akuta inre hemorrojder som varade i mindre än tre dagar. De fann att MPFF resulterade i snabbt upphörande av blödning och minskad risk för återfall.22

I 2002 utvärderade Meshikhes 268 patienter som presenterade hemorrojdsymtom i en multicenter icke-randomiserad observationsstudie utan placeboarm. De fann en statistiskt signifikant förbättring (P < .001) av alla hemorrhoidala symtom (smärta, tyngd, blödning, pruritus och anal flytning) efter behandling med Daflon®.23 Jiang och Cao24 utvärderade effekten och tolerabiliteten av MPFF på symtom och tecken på akut hemorrhoidal sjukdom. De fann att MPFF signifikant minskade omfattningen av smärta och blödning hos de utvalda personerna i denna studie med akuta hemorrojder.24

Andra studier har avslöjat den betydande effekten av Daflon® vid behandling av kronisk venös insufficiens i nedre extremiteter med lindring av smärta, tyngdkänsla, venösa sår och ödem som Gohel och Davies,25 Rabe et al.,26 och den systematiska översikten med en metaanalys av 7 randomiserade studier av Kakkos och Nicolaidesic 2018 där det konstaterades att baserat på högkvalitativ evidens var MPFF mycket effektivt för att förbättra bensymtom, ödem och livskvalitet hos patienter med kronisk venös insufficiens.27

I den aktuella studien upplevde ett fåtal patienter i båda grupperna (8 respektive 10 patienter) begränsade biverkningar i form av magbesvär som lätt hanterades med antidyspeptiska åtgärder. Det fanns inget samband mellan behandlingens längd och utvecklingen av biverkningar. Meyer28 bedömde säkerheten hos Daflon® genom analys av kliniska prövningar som uppfyllde internationella vetenskapliga krav och omfattade mer än 2850 patienter som behandlades med Daflon® 500 mg i dosen 2 tabletter per dag i 6 veckor till 1 år. Andelen patienter med biverkningar (10 % av de behandlade), som huvudsakligen var av gastrointestinal eller autonom karaktär och som ledde till att endast 1,1 % av försökspersonerna avbröt sin behandling, är lägre än vad som beskrivits för 225 patienter som fick placebo (13,9 %) i kontrollerade försök. Den tillfredsställande kliniska acceptabiliteten, som redan bekräftats på kort sikt, har även konstaterats vid långtidsbehandling. Hemodynamiska parametrar (systoliskt och diastoliskt blodtryck) samt laboratorieparametrar (hematologi, lever- och njurfunktioner samt metaboliska) påverkades inte ens av en långvarig behandling under ett år i dosen 2 tabletter per dag.28

Begränsningarna i den här studien omfattar avsaknaden av placebo i kontrollgruppen. Detta skulle kunna förklaras av behovet av att tillverka ett placebo-läkemedel med samma färg, storlek och vikt som målmedlet. Detta var inte tillgängligt för denna studie på grund av bristande kommunikation med tillverkningsföretaget av Daflon® för att undvika intressekonflikter. Författaren valde ”ingen behandling” som kontrollgrupp i den här studien baserat på den slutliga slutsatsen i en systematisk översikt som publicerats av Cochrane Collaboration och som anger att det inte finns några bevis för att placebointerventioner i allmänhet har kliniskt viktiga effekter.29 En annan begränsning i studien är bristen på blindning i den här öppna studien. Även om författaren var medveten om vilken studiearm patienten ingick i, kunde han inte ingripa i den behandlingsstrategi som erbjöds på akutmottagningen på hans sjukhus eftersom han inte har ansvarat för att hantera akutfall. Författaren använde sig av de medicinska journaler som dokumenterats för varje patient på alla akutmottagningar som patienten presenterade sig för.

Den starkaste punkten i vår studie är den nya användningen av Daflon® för behandling av epistaxis. Det behövs dock ytterligare studier på olika centra för att stödja resultaten av vår studie. Den terapeutiska effekten av Daflon® vid behandling av epistaxis avslöjar behovet av en sirapsform av läkemedlet för att underlätta dess användning i den pediatriska åldersgruppen.