Ett etiskt godkännande

Protokollet för denna kliniska prövning följde STRICTA-riktlinjerna och har beskrivits i detalj på annat håll. Studien godkändes av den kinesiska etikkommittén för registrering av kliniska prövningar (referens: ChiECRCT-20140035) och registrerades i det kinesiska registret för kliniska prövningar (ChiCTR-ICR-14005411) den 31 oktober 2014 (http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=9758). Alla patienter lämnade skriftligt informerat samtycke före randomisering.

Studieutformning

Detta var en multicenter, trearmad parallell, randomiserad kontrollerad studie för att jämföra effekten av de två EA-grupperna (svag EA och stark EA) med sham EA. Patienterna värvades genom sjukhusbaserad rekrytering och annonser med affischer, broschyrer och tidningar från november 2014 till mars 2016.

Randomisering och maskering

Efter en två veckors tvättperiod tilldelades patienter som uppfyllde våra inklusionskriterier slumpmässigt till en av de tre grupperna (stark EA, svag EA eller sham EA) i förhållandet 2:1:1 med hjälp av en datorgenererad slumpmässig allokeringssekvens genom stratifierad blockrandomiseringsmetod i SAS version 9.1.3 (SAS Institute, Cary, NC, USA). I vår preliminära studie fann vi att effekten av stark EA var bättre än effekten av svag EA. Dessutom använde den tidigare studien som undersökte effekten av akupunktur jämfört med minimal akupunktur och ingen akupunktur hos patienter med KOA också ett sådant 2:1:1:1 randomiseringsförhållande . För att ta hänsyn till patienternas välbefinnande ändrades den randomiserade gruppmetoden från 1:1:1:1 till 2:1:1:1. Randomiseringsförhållandet i registerlänken i Chinese Clinical Trial Registry (http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=9758) har också ändrats.

Randomiseringen utfördes av en oberoende forskningsassistent som inte deltog i någon annan del av denna studie. Akupunktörerna informerades om behandlingstilldelningen genom bekräftelse via mobiltelefonen, och allokeringen avslöjades inte förrän den slutliga utfallsanalysen rapporterades.

De inskrivna deltagarna informerades endast om att de skulle få en av de tre akupunkturterapierna; följaktligen var de inte medvetna om sin behandlingsallokering. Akupunktörerna fick behandla båda knäna om båda knäna var drabbade av artros. Under hela studien utvärderades dock endast det mest symtomatiska knäet för resultatbedömningen. Deltagare, utvärderare av det kliniska resultatet och statistiker var blindade för randomiseringen, eftersom det inte var möjligt att blinda akupunktörerna som administrerade EA.

Deltagare

Totalt 450 patienter med KOA rekryterades från fem sjukhus i Wuhan, Kina: det kombinerade sjukhuset för traditionell kinesisk och västerländsk medicin som är knutet till Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology; det tredje sjukhuset i Wuhan; Centralsjukhuset i Wuhan; Unionsjukhuset som är knutet till Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology; och det femte sjukhuset i Wuhan. Personer som var 50 år eller äldre och som uppfyllde de kliniska kriterierna för KOA som formulerats av American College of Rheumatology (ACR) ansågs kunna inkluderas. Vi uteslöt patienter som någonsin hade upplevt biverkningar av akupunktur före vår studie, som hade komorbiditeter inklusive allvarliga kardiovaskulära, cerebrala, lever-, njur- eller hematopoietiska sjukdomar, som hade andra sjukdomar som kan påverka knäet (t.ex. reumatoid artrit, giktartrit), som var gravida eller försökte bli gravida eller ammade, och som hade en historia av psykisk sjukdom. Alla deltagare var skyldiga att inte ta smärtstillande mediciner och EA 48 timmar före varje behandlingssession.

Interventioner

Studieinterventionerna utfördes av akupunktörer med minst 3 års klinisk erfarenhet som var licensierade utövare av kinesisk medicin. För att säkerställa standardisering av behandlingsprotokollet genomgick varje akupunktör från de fem sjukhusen en förprövningsutbildning om studieprotokollet och fyllde i fallrapporteringsformuläret, behandlingsteknik och resultatbedömning från de ledande utredarna som också övervakade processen för denna kliniska studie. Behandlingarna för både de äkta EA-grupperna och sham EA-gruppen bestod av tio 30-minuterssessioner under två veckor. Bedömningar av deltagarna gjordes vid baslinjen och i slutet av den första och andra veckan av behandlingsfasen.

Under den 30 minuter långa stimuleringsperioden befann sig deltagarna i ryggläge med en kudde under varje knä som stöd. Sterila engångsnålar (30 gauge med en yttre diameter på 0,32 mm och en längd på 40 mm; Hwato, Suzhou, Kina) användes. Deltagarna i de starka och svaga EA-grupperna fick behandling vid samma fyra akupunkturpunkter Neixiyan (EX-LE 5), Dubi (ST 35), Liangqiu (ST 34) och Xuehai (SP 10) unilateralt baserat på traditionell kinesisk medicins meridianteori . Efter lokal desinfektion fördes nålarna in till ett djup av 25-40 mm vertikalt. De qi-känsla framkallades genom att lyfta och trycka på nålarna i kombination med att snurra och rotera dem. (De qi är den känsla som patienterna upplever vid nålningsstället och som innefattar fyllighet, tyngd, dova smärtor eller värme och är ett tecken på effektiv nålning). Elektrisk stimulering tillämpades sedan med hjälp av en EA-apparat (Shanghai Medical Electronic Instrument), med ett par elektroder som förbinder akupunkturpunkterna EX-LE 5 med ST 35, och ett annat par elektroder som förbinder SP 10 med ST 34 . Stimuleringsparametrarna var likström, kontinuerlig våg, 2 Hz frekvens och 0,5 ms pulsbredd i 30 minuter. Efter att ha fått de qi-känsla fick de starka EA-grupperna och de svaga EA-grupperna olika stimuleringsintensitet. Den starka EA-gruppen fick den maximalt tolerabla strömstyrkan mellan 2 och 5 mA. Den svaga EA-gruppen fick lågintensiv ström mellan 0 och 0,5 mA. När strömmen kändes informerade deltagaren akupunktören om att sluta öka strömmen.

I sham EA-gruppen var antalet akupunkter, EA-apparaten och stimuleringsparametrarna desamma som för de äkta EA-grupperna. Nålarna som användes i sham EA-gruppen var dock fina och korta (35-gauge nål med en yttre diameter på 0,20 mm och en längd på 25 mm; Hwato, Suzhou, Kina). Nålarna fördes endast ytligt in i områden utan akupunkt, vardera 2 cm lateralt till var och en av de fyra akupunkterna till ett ungefärligt djup av 5-10 mm. Dessutom manipulerades inte nålarna för att undvika att få de qi-känsla. Elektrisk stimulering gavs med samma låga intensitet som i den svaga EA-gruppen. För alla tre grupperna togs alla nålar och EA-elektroder bort efter varje session.

Resultatmätningar

Deltagarna fyllde i frågeformulär före behandlingen, efter 1 vecka och efter 2 veckor. Primära utfallsmått var visuell analog skala (VAS) för smärta, CPM-värde och kinesiska översättningar av Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) .

VAS som användes i den här studien var en 10 cm lång linje som sträcker sig från 0 (ingen smärta) till 10 (smärta så illa som möjligt) som bedömde den maximala smärtintensiteten under de senaste 24 timmarna. WOMAC-indexet består av tre områden, nämligen smärta (5 punkter), stelhet (2 punkter) och fysisk funktion (17 punkter), och varje punkt poängsätts utifrån en numerisk 5-gradig Likert-skala som representerar olika grader av intensitet (ingen, mild, måttlig, svår eller extrem). Den slutliga poängen för WOMAC fastställdes genom att lägga samman de sammanlagda poängen för de tre underskalorna, som sträcker sig från 0 till 96, och en högre poäng indikerar större smärta och dysfunktion. WOMAC har översatts och validerats på kinesiska .

I vår nuvarande studie använde vi terminologin ”CPM” i stället för ”DNIC”, eftersom DNIC är en terminologi som används på djur. CPM representerar den nedåtgående hämmande moduleringen av smärta. Den kan bedömas när två smärtsamma stimuli appliceras samtidigt, det ”konditionerande” stimulus som vanligtvis hämmar det ”testande” stimulus . I den här studien, för att mäta CPM, applicerade akupunktören en 180 g von Frey-filament på Ashi-punkten (smärtpunkten) på det drabbade knäet inom en cirkel med en diameter på 1 cm under tre till fem gånger. Deltagaren ombads sedan att markera smärtintensiteten på VAS efter varje stansning . Forskningsassistenterna noterade medelvärdet av de tre VAS-poängen som VAS1. Därefter ombads deltagaren att sänka den kontralaterala handen och handleden i kallt vatten (10-12 °C) i 1 minut. Därefter registrerades VAS-medelvärdet för den smärta som framkallades av von Frey-filamentet på samma Ashi-punkt som VAS2. VAS-poängen mättes omedelbart efter konditioneringsstimulansen eftersom CPM-effekterna i allmänhet är kortvariga. Procentuella förändringar beräknades för förändringen i CPM enligt följande formel: CPM = (VAS1 – VAS2)/VAS1 × 100 % , där 0 indikerade ingen förändring och högre värden indikerade effektivare smärthämning.

Sekundära utfall inkluderade numerisk smärtskattningsskala (NPRS) , emotionell skala (ES) och nuvarande smärtintensitet (PPI) . Forskningsassistenterna hjälpte deltagarna att fylla i undersökningsinstrumenten i slutet av tvåveckorsstudien.

Forskningsassistenten dokumenterade allvarliga biverkningar och biverkningar i samband med EA-behandlingen. Deltagarna ombads också att rapportera biverkningar i slutet av studien. Handläggare från kontoret för vetenskaplig forskning på de fem sjukhusen bildade data- och säkerhetsövervakningsnämnden, som regelbundet granskade och utvärderade de ackumulerade studiedata för deltagarsäkerhet, studiens genomförande och framsteg.

Sampelstorleksberäkning och statistisk analys

Sampelstorleksberäkning utfördes för att upptäcka en minsta kliniskt betydelsefull skillnad (MCID) på 1,8 enheter i VAS-smärtpoäng (extrapolerad från 18 mm MCID som rapporterats för 100 mm VAS) . Vi strävade också efter att upptäcka en MCID på 6,7 enheter av den totala WOMAC-poängen som identifierats som MCID för osteoartrit (extrapolerad från 7 enheter av MCID som rapporterats för 0-100 normaliserad WOMAC totalpoäng) . Det finns dock ingen litteratur som rapporterar MCID för CPM hos patienter med KOA. Därför beräknar vi urvalsstorleken utifrån VAS och WOMAC-poäng. Den beräknade provstorleken baserad på minst 80 % effekt, 15 % bortfall och en tvåsidig 5 % signifikansnivå gav en nödvändig population på 67 försökspersoner. Sjuttiofem deltagare i varje grupp ger oss upp till 95 % effekt för att upptäcka den sanna effekten.

Den statistiska analysplanen färdigställdes och godkändes av data- och säkerhetsövervakningsnämnden. Analyser av baslinjeegenskaper och kliniska resultat baserades på ITT-populationen (intention-to-treat), som omfattade deltagare som hade randomiserats och där baslinjedata hade registrerats (n = 292). Baslinjeegenskaperna presenterades som procentandelar för kategoriska variabler och medelvärde (SD) med 95 % KI för kontinuerliga variabler. Saknade data imputerades för varje grupp separat med hjälp av kedjeekvationer med prediktiv medelvärdesmatchning. Totalt 20 imputerade dataset kompletterades baserat på rådatasetet, och sedan kombinerades motsvarande skattningar med hjälp av Rubins regler.

Multipla linjära regressioner användes för att jämföra de signifikanta skillnaderna i genomsnittsförändringar från baslinjen mellan grupperna för varje utfall och justerades för baskarakteristika (kön, ålder, KOA-varaktighet och kroppsmasseindex) och baslinjens utfallspoäng. Vi genomförde en jämförelse mellan grupperna av stark EA och svag EA med sham EA som kontroll i den linjära modellen, samt en jämförelse mellan grupperna stark EA och svag EA. Mixed effect model användes för att testa betydelsen av förändring av effekten mellan två tidpunkter i olika behandlingsgrupper. Alla analyser utfördes med hjälp av R (version 3.2.4; The R Foundation, Wien, Österrike) och dess muspaket, och skillnaderna betraktades som signifikanta om det tvåsidiga P-värdet var mindre än 0,05.