En av komponenterna i telomeras-RNA-komponenten (TERC) är box H/ACA-domänen av central betydelse. Denna H/ACA-domän är ansvarig för mognad och stabilitet hos TERC och därmed hos telomeras som helhet. Ribonukleoproteinet H/ACA från däggdjur innehåller fyra proteinunderenheter: dyskerin, Gar1, Nop10 och Nhp2. Mutationer i Nop10, Nhp2 och dyskerin1 har alla visat sig leda till DKC-liknande symtom.
X-bundenEdit
Den bäst karakteriserade formen av dyskeratosis congenita är ett resultat av en eller flera mutationer i X-kromosomens långa arm i genen DKC1. Detta resulterar i den X-bundna recessiva formen av sjukdomen där det viktigaste proteinet som påverkas är dyskerin. Av de fem mutationer som Heiss och kollegor beskrev i Nature Genetics var fyra enskilda nukleotidpolymorfismer som alla resulterade i en förändring av mycket konserverade aminosyror. Ett fall var en inframe-deletion som resulterade i förlust av en leucinrest, som också är bevarad hos däggdjur. I tre av fallen finns de specifika aminosyror som påverkas (fenylalanin, prolin, glycin) i samma lokus hos människor som hos jäst (S. Cerevisiae) och brunråtta (R. Norvegicus). Detta fastställer sekvensbevaringen och betydelsen av dyskerin inom eukaryoter. Den relevanta karaktären hos dyskerin inom de flesta arter är att katalysera den posttranskriptionella pseudouridyleringen av specifika uridiner som finns i icke-kodande RNA, t.ex. ribosomalt RNA (rRNA). Cbf5, jästanalog till humant dyskerin, är förvisso känd för att vara förknippad med bearbetning och mognad av rRNA. Hos människor kan denna roll tillskrivas dyskerin. Således kan den X-bundna formen av denna sjukdom resultera i specifika problem relaterade till dysfunktionellt RNA och kanske en allvarligare fenotyp. Inom ryggradsdjuren, i motsats till encelliga eukaryoter, är dyskerin en nyckelkomponent i telomerasets RNA-komponent (TERC) i form av H/ACA-motivet. Denna X-bundna variant, liksom Nop10- och Nhp2-mutationerna, uppvisar förkortade telomerer till följd av lägre TERC-koncentrationer.
Autosomal dominantEdit
3 gener: TERC, TERT, TINF2Det finns gott om bevis som stöder betydelsen av H/ACA-domänen i humant telomeras. Minst en studie har visat att dessa mutationer påverkar telomerasaktiviteten genom att negativt påverka pre-RNP-samlingen och mognaden av humant telomeras-RNA. Ändå skulle mutationer som direkt påverkar telomerasets RNA-komponenter förmodligen existera och borde också orsaka för tidigt åldrande eller DKC-liknande symtom. Tre familjer med mutationer i den mänskliga TERC-genen har studerats med intressanta resultat. I två av dessa familjer fanns två familjespecifika polymorfismer av enstaka nukleotider, medan det i den andra familjen fanns en storskalig deletion (821 baspar DNA) på kromosom 3 som omfattar 74 baser som kodar för en del av H/ACA-domänen. Dessa tre olika mutationer resulterar i en mild form av dyskeratosis congenita som unikt följer ett autosomalt dominant arvsmönster. Förtida gråning, tidig tandförlust, benägenhet för hudcancer samt förkortning av telomerlängden fortsätter att vara karakteristiska för denna sjukdom.
Autosomal recessivEdit
6 gener:Den verkliga fenotypen hos DKC-individer kan bero på vilket protein som har drabbats av en mutation. En dokumenterad autosomalt recessiv mutation i en familj som bär på DKC har hittats i Nop10. Mutationen är en basförändring från cytosin till tymin i en mycket bevarad region i Nop10-sekvensen. Denna mutation, på kromosom 15, resulterar i en aminosyraförändring från arginin till tryptofan. Homozygot recessiva individer uppvisar symptomen på dyskeratosis congenita i sin helhet. Jämfört med åldersjämförda normala individer har de som lider av DKC mycket kortare telomerer. Dessutom uppvisar heterozygoter, de som har en normal allel och en som kodar för sjukdomen, också relativt förkortade telomerer. Orsaken till detta fastställdes vara en minskning av TERC-nivåerna hos dem med Nop10-mutationen. Med sänkta TERC-nivåer kan man anta att underhållet av telomererna, särskilt under utvecklingen, blir lidande i motsvarande grad. Detta skulle leda till den beskrivna telomerförkortningen.
Nhp2-mutationer har en liknande karaktäristik som Nop10. Dessa mutationer är också autosomalt recessiva med tre specifika singelnukleotidpolymorfismer som känns igen och som resulterar i dyskeratosis congenita. I likhet med Nop10 har individer med dessa Nhp2-mutationer också en minskning av mängden telomeras-RNA-komponent (TERC) som finns i cellen. Återigen kan man anta att en minskning av TERC resulterar i avvikande telomerunderhåll och därmed förkortade telomerer. De som är homozygota recessiva för mutationer i Nhp2 uppvisar kortare telomerer jämfört med åldersjämförda normala individer.