DISCUSSION
Vår tidigare upptäckt av en hög prevalens av glutenkänslighet hos patienter med i övrigt oförklarlig neurologisk sjukdom14 (särskilt ataxi och perifer neuropati) resulterade i en debatt om huruvida den neurologiska sjukdomen är förknippad med glutenöverkänslighet och inte bara är en manifestation av den. Bevisen för att glutenataxi är en manifestation av glutenkänslighet är nu omfattande och liknar exemplet med dermatit herpetiformis, där det är uppenbart att tarmen inte är den enda huvudpersonen i denna sjukdom. Dermatit herpetiformis beskrivs bäst som en glutenkänslig dermatopati som utlöses och upprätthålls av gluten och därför reagerar på en glutenfri diet. Majoriteten men inte alla patienter med dermatitis herpetiformis har en enteropati vid duodenalbiopsi, men i motsats till celiaki är gastrointestinala symtom sällan det som framträder.
Neuropatologiska data från patienter med glutenakusi bekräftar att inflammation är ett framträdande inslag i sjukdomsutvecklingen av detta tillstånd, vilket är i linje med modellen för en immunmedierad sjukdom. Förekomsten av cirkulerande antigliadinantikroppar (som definierar glutenataxi) är inte ett ospecifikt fynd eftersom det åtföljs av en stark HLA-association som liknar den som ses hos patienter med celiaki (DQ2).2
Ett ytterligare övertygande bevis för en immunpatogenes kommer från forskning som visar förekomsten av cirkulerande Purkinjecellsantikroppar i serumet hos patienter med glutenataxi.15 Samma forskning har visat att antigliadinantikroppar korsreagerar med Purkinjeceller, vilket tyder på att gliadinproteiner och Purkinjeceller delar gemensamma epitoper.
I den här artikeln rapporterar vi en förbättring av ataxi i samband med att man följer en glutenfri diet. Detta bekräftar vårt påstående att glutenataxi är en annan manifestation av, och inte bara ett samband med, glutenkänslighet. Dessutom tyder fyndet av förbättring av ataxi hos patienter utan enteropati på att andra organspecifika manifestationer kan utlösas och vidmakthållas av intag av gluten i avsaknad av enteropati.
Den här studiens utformning innebar avsevärda utmaningar. När studien inleddes 1996 följde den på vår grupps identifiering och beskrivning av glutenataxi.1 Vid den tidpunkten var informationen om prevalensen av denna störning begränsad. Dessutom var prevalensen av en enteropati bland patienter med glutenataxi också oklar. Att randomisera patienter med glutenakasi till behandling eller inte med glutenfri kost skulle ha krävt att patienter med enteropati eller som hade utvecklat symtom eller patologiska tecken på enteropati under studiens gång skulle ha uteslutits. Om patienterna tilldelades kontrollgruppen skulle de dessutom oundvikligen undvika glutenrik kost (t.ex. bröd och pasta) trots råd om motsatsen (opublicerad observation). Detta skulle ytterligare späda ut eventuella skillnader i respons mellan de två grupperna. På kliniska grunder – både neurologiska och gastrointestinala – kunde vi inte skilja mellan patienter med glutenataxi med eller utan enteropati, eftersom gastrointestinala symtom var diskreta. I linje med patienternas önskemål utformade vi därför en pragmatisk kohortstudie där alla patienter med glutenakasi erbjöds glutenfri kost. Vi jämförde den neurologiska responsen hos dem som höll sig till dieten med dem som avböjde dieten och uppskattade följsamheten till dieten med hjälp av antigliadin-antikroppstitrar.
En sådan studiedesign kan vara förknippad med bias – till exempel kan patienterna vara mer benägna att avstå från dieten om de inte ser någon omedelbar förbättring av sina symtom. Vi betonade dock för patienterna att förbättringen, om den överhuvudtaget sker på kosten, sannolikt skulle vara långsam och ta flera månader. Grupperna var väl matchade med avseende på svårighetsgrad och typ av syptom.
En ytterligare källa till bias var att en undersökare genomförde alla kliniska bedömningar och inte var blindad för patienternas behandlingstillstånd. Denna bias minimerades så långt som möjligt genom användning av objektiva ataxiskalor och genom att han förblev blindad för resultaten av uppskattningen av antigliadinantikroppar och resultaten av baslinjebedömningen av ataxi när testerna genomfördes efter ett år.
Neurofysiologisk bedömning av perifer nervfunktion hos patienter med glutenaksi och perifer neuropati visade också på en förbättring, vilket stödjer vårt påstående om att förbättringen i den grupp som höll sig till den glutenfria kosten var verklig.16 Det neuropatologiska fyndet av förlust av Purkinjeceller hos patienter med glutenataxi får oss att tro att ett ingripande troligen skulle leda till en stabilisering snarare än en förbättring av ataxin. Att detta inte var fallet och att ataxin förbättrades i behandlingsgruppen är något förvånande. Förbättringen inträffade oberoende av hur länge ataxin varade, även om vissa patienter med kortare ataxinvaraktighet återgick till normalitet. Resultaten tyder på att det före förlusten av Purkinjeceller finns en reversibel process, kanske relaterad till aktiv inflammation som orsakar cerebellär dysfunktion. En sådan inflammation har beskrivits vid obduktion hos patienter med glutenakasi.1 Detta är analogt med andra inflammatoriska cerebellära sjukdomar som paraneoplastisk cerebellär degeneration, där avlägsnande av cancern kan resultera i att funktionerna återställs, och postviral cerebellitis, där spontan återhämtning är regeln.
En av patienterna med glutenataxi i kontrollgruppen, som hade en normal duodenalbiopsi, utvecklade senare en mild anemi och en positiv serologi för både antiendomysium- och transglutaminas-antikroppar, vilket tyder på en enteropati. Detta innebär att patienter med glutenataxi utan enteropati mycket väl kan ha latent celiaki.17 En annan patient i kontrollgruppen som hade haft ataxi i 22 år dog nyligen av ett höggradigt lymfom, en välkänd komplikation till obehandlad glutenkänslig enteropati. Hans duodenalbiopsi innan han skrevs in i studien visade inga tecken på enteropati. En tredje patient i kontrollgruppen utvecklade cerebellär atrofi inom 15 månader efter det att hans ataxi började. Dessa observationer ger upphov till allvarliga etiska problem när det gäller randomisering av patienter med glutenakasi till ingen intervention.
Både gastroenterologer och neurologer måste vara medvetna om spektrumet av glutenkänslighet med dess många olika manifestationer.18 Den felaktiga uppfattningen att glutenkänslighet uteslutande är en tarmsjukdom är till nackdel för de patienter som uppvisar neurologiska manifestationer, eftersom avsaknaden av symtom eller histologiska bevis på enteropati ibland förhindrar dem från att få behandling med en glutenfri diet. Man kan hävda att det inte längre finns något behov av en tunntarmsbiopsi hos patienter som uppvisar glutenakasi eller dermatitis herpetiformis, med tanke på att en glutenfri kost bör rekommenderas oberoende av tarmens tillstånd. Alternativt kan en exakt karakterisering av varje grupp (med tunntarmsbiopsier) hjälpa till att förstå patofysiologin och graden av överlappning av glutenrelaterade sjukdomar, med tanke på mångfalden av organinvolvering vid denna sjukdom.
Slutsatser
Glutenfri kost verkar vara en effektiv behandling för glutenakasi. Det är dock absolut nödvändigt att noggrann övervakning sker med hjälp av antigliadinantikroppar och dietisk granskning för att säkerställa strikt följsamhet till dieten. Immunbehandling med immunosuppressiva medel och intravenösa immunglobuliner bör övervägas endast om en strikt glutenfri diet under minst ett år inte har lett till någon förbättring av ataxin eller om ataxin är snabbt progredierande. Diagnosen av glutenataxi är avgörande, eftersom det är en av de mycket få behandlingsbara orsakerna till sporadisk ataxi.