Termen desmoplasi (från grekiskans desmos, att fästa eller hålla tillbaka, och plasis, bildning) har använts av patologer i mer än ett sekel för att hänvisa till bildandet av överdriven bindväv kring invasivt karcinom, främst, men inte uteslutande i bröstet (1). Desmoplastiska vävnader kännetecknas av förändringar av tumörstroma som kan variera från ett överflöd av cellulära element som fibroblaster, kärlceller och immunceller med lite extracellulärt matrix (ECM) till förekomsten av ett rikligt kollagenrikt ECM med ett minimum av celler, främst fibroblaster och myofibroblaster. Desmoplasi ansågs ursprungligen vara en kondensering av redan existerande kollagenfibrer, men är i själva verket resultatet av en ökad syntes av ECM-proteiner och kollagen av stromaceller, t.ex. myofibroblaster (2). Förekomsten av desmoplasi i aggressiva tumörer var kontraintuitiv, med tanke på att en tät ECM utgör en barriär mot cancerinvasion och metastasering. Det ansågs därför vara en reaktion och respons från värdvävnaden mot invasiva cancerceller, och kallades följaktligen ”desmoplastisk respons eller reaktion.”

Denna idé ifrågasattes dock i slutet av 1980-talet, när förekomsten av desmoplastisk vävnad i normala bröst blev märkbar vid mammografiundersökningar som utfördes på kvinnor som undersöktes för risk för bröstcancer. Desmoplastisk vävnad upptäcktes radiografiskt som områden som var tätare än fettet och betecknades som mammografiska tätheter (3-5). Hög mammografisk täthet är en av de starkaste riskfaktorerna för utveckling av bröstcancer och är förknippad med vanliga varianter av känslighet för bröstcancer (6).

Upptäckten att desmoplastiska lesioner kan förekomma i avsaknad av tumörceller antyder att desmoplasi kanske inte – som man ursprungligen trodde – är en reaktion på invasiva maligna celler, utan ett redan befintligt tillstånd som gynnar utvecklingen av en malignitet. Det har dock inte funnits någon solid förklaring till stöd för denna möjlighet.

I detta nummer av Cancer Discovery ger DeFilippis och medarbetare (7) några ledtrådar till denna intressanta fråga. Efter att ha isolerat och förökat fibroblaster från sjukdomsfria bröstbiopsier utförda på kvinnor med låg (25-50 %) mammografisk täthet och hög (>75 %) mammografisk täthet, observerade dessa forskare inledningsvis att när dessa celler odlades in vitro under förhållanden som främjade adipocytär differentiering, ackumulerade fibroblaster från biopsier med hög mammografisk täthet betydligt mindre fett än fibroblaster från biopsier med låg mammografisk täthet. Denna observation fick dem att undersöka uttrycket av CD36 (även känt som fettsyre translokas), ett membranprotein som är involverat i transporten av långkedjiga fettsyror (8). Inte oväntat fann de ett minskat uttryck av CD36 i fibroblaster från bröstbiopsier med hög mammografisk täthet. Förändringar i lipidtransporten var dock inte de enda förändringar som observerades i dessa fibroblaster med lågt CD36-värde. De syntetiserade en större mängd interstitiellt kollagen (typ 1), fibronectin och osteopontin. Intressant nog fann de att fibroblaster som isolerats från invasiva cancervävnader (karcinomassocierade fibroblaster) hade samma metaboliska fenotyp som fibroblaster som isolerats från normala bröst med hög mammografisk täthet och som kännetecknas av ett lågt uttryck av CD36, en brist på fettansamling och en ökning av ECM-syntesen. För att stödja relevansen av dessa in vitro-observationer för mänsklig bröstcancer har författarna undersökt sex oberoende offentliga genuttrycksdatamängder och funnit en minskning av CD36 mRNA-uttrycket i vävnader med invasivt duktalt karcinom jämfört med normal vävnad. Uppgifterna bekräftades sedan genom att visa en minskning av CD36-proteinuttryck i biopsier av cancerfria bröst med hög mammografisk täthet och i tumörsektioner från kvinnor med trippelnegativ bröstcancer. Viktigt är att de observerade att undertryckandet av CD36-uttrycket inte var begränsat till fibroblaster utan inkluderade adipocyter, makrofager och endotelceller. Korrelation betyder dock inte orsak och verkan. För att ta itu med denna aspekt fortsatte författarna med hjälp av funktionsökning och funktionsförlust i odlade celler och studier på CD36 KO-möss för att visa att denna enda genprodukt kontrollerar adipogenes och ECM-avlagring och att den är tillräcklig och nödvändig för att i bröstkörtelns stroma producera de två fenotypiska förändringar som är karakteristiska för mammografisk täthet. De rapporterar till exempel en signifikant minskning av fettansamling och en ökning av kollagen- och fibronectinavlagring i bröstkörtlarna hos CD36 KO-möss jämfört med WT-möss.

Det finns 2 nya och fascinerande observationer i denna artikel. Den första är observationen att repression av CD36 sågs inte bara i stroma i anslutning till och i samband med ett invasivt duktalt karcinom utan även i stroma i bröstvävnad med hög procentuell mammografisk täthet i avsaknad av några påvisbara maligna celler. Detta tyder på att utvecklingen av ett desmoplastiskt stroma genom suppression av CD36 kanske inte är ett reaktivt svar på närvaron av tumörceller utan kan utgöra en förändring som föregår utvecklingen av en malignitet. Konceptet att fenotypiska förändringar i mikromiljön kan påverka och till och med dominera genotypiska förändringar i maligna celler föreslogs först av Weaver och Bissell (9) när de visade att den maligna fenotypen hos mänskliga bröstcancerceller i tredimensionell odling och in vivo kunde vändas med hjälp av integrinblockerande antikroppar. Begreppet utvidgades senare av Kaplan, Rafii och Lyden (10), som visade att fenotypiska förändringar i mössens lungor som kännetecknas av en ökning av fibronectinavlagring och kluster av benmärgsavledda celler föregår och är oumbärliga för metastaseringens inledande stadier, i processen för premetastatisk nischbildning. Här för författarna konceptet vidare genom att tillhandahålla data som tyder på att fenotypiska förändringar i mikromiljön kan föregå malign omvandling. Den kritiska fråga som dock fortfarande inte är besvarad är om sådana förändringar är aktivt involverade i tumörinitiering och tumörutveckling. Det finns bevis för att detta faktiskt kan vara fallet. Andra forskare har visat att transgena möss som är benägna att utveckla brösttumörer (MMTV-PyMT) korsade med möss som överuttrycker kollagen (Col1a1) har en ökad förekomst av tumörbildning och utvecklar mer aggressiva tumörer med ökad angiogenes och metastasering (11) och att möss som har bristande adiponectinsyntes (Apn noll) har tumörer som växer mer aggressivt (12). Huruvida förlusten av CD36-uttryck hos möss som korsats med bröstcancerbenägna transgena möss kommer att ha en liknande effekt är för närvarande inte känt. Man vet inte heller om CD36 KO-möss skulle utveckla brösttumörer med tiden i avsaknad av någon annan händelse.

En annan ny upptäckt i rapporten av DeFilippis och kollegor (7) är att repression av CD36 i desmoplastisk vävnad inte begränsades till fibroblaster utan observerades även i andra stromaceller av mesenkymalt (adipocyter) och hematopoietiskt (endotel, makrofager) ursprung. Detta tyder på att denna repressiva händelse har sitt ursprung i dåligt differentierade eller multipotenta stamceller som finns i bröstvävnaden. Vad som utlöser en sådan förändring i dessa celler kan för närvarande bara spekuleras.

Finalt sett väcker DeFilippis och kollegors observationer (7) intressanta frågor om den mekanism genom vilken ett desmoplastiskt stroma skulle främja cancerbildning. Ökningen av kollagen- och fibronectinackumulationen är logisk i samband med arbetet av Levental och Weaver och kollegor (13) som har visat att närvaron av en ”styv” kollagenrik matris initierar signaler genom mekanosensorer som påverkar uttrycket av gener som är involverade i differentiering och malignitet. Det är också konsekvent i samband med den premetastatiska nischen där fibronectinavlagring har visat sig föregå homing av cirkulerande tumörceller. Minskningen av fettansamlingen kan dock vara kontraintuitiv med tanke på de senaste bevisen för att adipocyter kan ha protumorigen aktivitet och att fetma är en faktor för dålig prognos vid cancer (14). Denna aspekt förtjänar ytterligare undersökningar.

Den sista aspekten som DeFilippis och kollegor (7) tar upp är om vår förmåga att kontrollera och återuttrycka CD36 i bröststroma skulle kunna förhindra uppkomsten av cancer. Vi skulle kunna tänka oss att en sådan förmåga skulle vara till nytta för cancerfria kvinnor med en hög andel mammografisk täthet. Som författarna påpekar kan uttrycket av CD36 ökas av medel som aspirin, dexametason, statiner eller den helt humana anti-TNF-α-antikroppen adalimumab in vitro och av tamoxifen in vivo. Det skulle vara intressant att testa ett (eller flera) av dessa medel i kliniska studier, men det skulle kräva att man identifierar ett medel som inte har någon betydande toxicitet när det administreras kroniskt under flera år, och att det finns en tillförlitlig modell för att testa en sådan hypotes i en preklinisk miljö. CD36 KO-möss kan utgöra ett sådant verktyg.

Sammanfattningsvis tar artikeln av DeFilippis och kollegor (7) konceptet att mikromiljön kan spela en dominerande roll i cancer till nästa nivå genom att visa att fenotypiska förändringar i flera stromala celler under ett enda reglerande protein kan föregå uppkomsten av tumörceller. Det är tydligt att desmoplasi inte bara är ett svar på närvaron av invasiva tumörceller. Den skapar också en nisch för cancerceller.

• Mottagen den 20 juli 2012.
• Godkänd den 20 juli 2012.

• ©2012 American Association for Cancer Research.