Biverkningar

De allvarligaste biverkningarna som setts i DELZICOLkliniska prövningar eller med andra produkter som innehåller eller metaboliseras tomesalamin är:

• Njurfunktionsnedsättning, inklusive njursvikt
• Akut intoleranssyndrom
• Överkänslighetsreaktioner
• Leversvikt

De data som presenteras i avsnitt 6.1 är från kliniska prövningar som genomförts med mesalamin tabletter med fördröjd frisättning. DELZICOL är bioekvivalent med dessa mesalamin tabletter med fördröjd frisättning.

Erfarenheter från kliniska prövningar

Då kliniska prövningar utförs under mycket varierande förhållanden kan biverkningsfrekvenser som observerats i kliniska prövningar av ett läkemedel inte direkt jämföras med frekvenser i kliniska prövningar av ett annat läkemedel och kanske inte heller återspeglar de frekvenser som observerats i praktiken.

Totalt har mesalamin 400 mg tabletter med fördröjd frisättning utvärderats hos 2690 patienter med ulcerös kolit i kontrollerade och öppna studier. Biverkningar som presenteras i följande avsnitt kan inträffa oavsett behandlingslängd och liknande händelser har rapporterats i kort- och långtidsstudier och efter marknadsföring.

Kliniska studier som stöder användning av mesalamin i fördröjd tablettform för behandling av lätt till måttligt aktiv ulcerös kolit omfattade två 6-veckors, placebokontrollerade, randomiserade, dubbelblinda studier inadults med lätt till måttligt aktiv ulcerös kolit (studierna 1 och 2),och en 6-veckors, randomiserad, dubbelblind, studie av 2 dosnivåer hos barn med lätt till måttligt aktiv ulcerös kolit. Kliniska studier som stödjer användningen av mesalamin tabletter med fördröjd frisättning vid upprätthållande av remission av ulcerös kolit omfattade en 6-månaders, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie och fyra aktivt kontrollerade underhållsstudier som jämförde mesalamin med fördröjd frisättning med sulfasalazin. Mesalamin med fördröjd frisättning har utvärderats hos 427 vuxna och 82 barn med ulcerös kolit i dessa kontrollerade studier.

Behandling av lindrigt till måttligt aktiv ulcerös kolit hos vuxna

I två 6 veckors placebokontrollerade kliniska studier (studierna 1 och 2) som omfattade 245 patienter, varav 155 randomiserades till mesalamin med fördröjd frisättning, 3.2 % av de patienter som behandlades med temalamin tabletter med fördröjd frisättning avbröt behandlingen på grund av biverkningar jämfört med 2,2 % av de placebobehandlade patienterna. Medelåldern för patienterna i studie 1 var 42 år och 48 % av patienterna var män. Medelåldern hos patienterna i studie 2 var 42 år och 59 % av patienterna var män. Biverkningar som ledde till att man slutade använda mesalamin tabletter med fördröjd frisättning omfattade (var och en hos en patient): diarré och uppblossande kolit, yrsel, illamående, ledvärk och huvudvärk, utslag, letargi och förstoppning, muntorrhet, illamående, obehag i nedre delen av ryggen, lindrig desorientering, lindrig matsmältningsstörning och kramp, huvudvärk, illamående, värk, kräkningar, muskelkramp, täppt huvud, täppta öron och feber.

Biverkningar hos patienter som behandlats med mesalamin med fördröjd frisättning i tablettform som uppträtt med en frekvens på minst 2 % och med en högre frekvens än placebo i 6 veckors dubbelblinda, placebokontrollerade prövningar (studierna 1 och 2) listas i tabell 1 nedan.

Tabell 1 : Biverkningar rapporterade i två sexveckors placebokontrollerade studier (studierna 1 och 2) som upplevdes av minst 2 % av patienterna i gruppen mesalamin tabletter med fördröjd frisättning och i högre grad än placebo

Biverkningar	% av patienterna med biverkningar
	mesalamin tabletter med fördröjd frisättning
.tabletter med fördröjd frisättning (n = 152)	Placebo (n = 87)
Abdominal smärta	18	14
Eructation	16	15
Smärta	14	8	8
Ryggsmärta	7	5
Utslag	6	3
	Dyspepsi	6	1
Arthralgi	5	5	3
Kräkningar	5	2
Konstipation	5	1
Smärta i bröstet	3	2
Frysningar	3	2
Perifert ödem	3	2
Myalgi	3	1
Svettningar	3	1
Pruritus	3	0
Acne	2	1
Malaise	2	1
Artrit	2	2	0

Behandling av lindrigt till måttligt aktiv ulcerös kolit hos pediatriska patienter i åldern 5 till 17 år

En randomiserad, dubbelblind 6-veckorsstudie av 2 dosnivåer av mesalamin 400 mg tabletter med fördröjd frisättning (studie 3) genomfördes på 82 pediatriska patienter i åldern 5 till 17 år med lätt till måttligt aktiv ulcerös kolit. Alla patienter delades upp efter kroppsviktskategori (17 till mindre än 33 kg, 33 till mindre än 54 kg och 54 till 90 kg) och tilldelades slumpmässigt en låg dos (1,2, 2,0 och 2,4 g/dag för respektive kroppsviktskategori) eller en hög dos (2,0, 3,6 och 4,8 g/dag).

Den höga dosen är inte en godkänd dos eftersom den inte befanns vara effektivare än den godkända dosen .

Durationen av exponering för mesalamin bland de 82 patienterna i studien varierade från 12 till 50 dagar (medelvärde 40 dagar i varje dosgrupp). majoriteten (88 %) av patienterna i varje grupp behandlades i mer än 5 veckor. Tabell 2 ger en sammanfattning av de specifika rapporterade biverkningarna.

Tabell 2: Biverkningar som rapporterades i en sex-WeekTrial (studie 3) som upplevdes av minst 5 % av patienterna i gruppen med låg dos eller gruppen med hög dos

Biverkningar. Reaction	% av patienterna med biverkningar
	Låg dos (n=41)	Hög dos (n=41)
Nasofaryngit	15	12
Ulcerös kolit	12	12	5
Huvudvärk	10	5
Magsmärta	10	2	2
Svindel	7	2
Sinusit	7	0
Utslag	5	5
Hosta	5	0
Diarré	5	0
Fattigdom	2	10
Fyrexi	0	0	7
Förhöjt lipas	0	5	5
Låg dos = mesalamin 400mg fördröjd-tablett med fördröjd frisättning 1.2 -2,4 g/dag; hög dos = mesalamin 400 mg tablett med fördröjd frisättning 2,0 – 4,8 g/dag Doseringen var beroende av kroppsvikten. Biverkningar som rapporterades vid 1 veckas telefonuppföljningsbesök ingår

Tolv procent av patienterna i lågdosgruppen och 5 % av patienterna i högdosgruppen hade allvarliga biverkningar (AR). ulcerös kolit rapporterades som en allvarlig AR hos en försöksperson i varje grupp.Andra allvarliga biverkningar bestod av bihåleinflammation, buksmärta, minskat kroppsmasseindex, adenovirusinfektion, blodig diarré, skleroserande kolangit och pankreatit hos en försöksperson vardera i lågdosgruppen och anemi och synkope hos en försöksperson vardera i högdosgruppen.

Sju patienter drogs tillbaka från studien på grund av biverkningar: 5 (12 %) i lågdosgruppen (ulcerös kolit, adenovirusinfektion, skleroserande kolangit, pankreatit) och 2 (5 %) i högdosgruppen (förhöjt amylas och förhöjt lipas, smärta i övre delen av buken).

I allmänhet liknade arten och svårighetsgraden av reaktionerna i den pediatriska populationen de som rapporterats i vuxna populationer av patienter med ulcerös kolit.

Underhåll av remission av ulcerös kolit hos vuxna

I en 6-månaders placebokontrollerad underhållsstudie som omfattade 264 patienter (studie 4) varav 177 randomiserades till mesalamin med fördröjd frisättning av tabletter, sex (3.4 %) av de patienter som använde mesalamin med fördröjd frisättning avbröt behandlingen på grund av biverkningar, jämfört med fyra (4,6 %) av de patienter som använde placebo.Den genomsnittliga åldern på patienterna i studie 4 var 42 år och 55 % av patienterna var män. Biverkningar som ledde till att studien avbröts hos patienter som använde mesalamin tabletter med fördröjd frisättning inkluderade (var och en hos en patient): ångest; huvudvärk; pruritus; minskad libido; reumatoid artrit; samt stomatit och asteni.

Förutom de reaktioner som anges i tabell 1 inträffade följandebiverkningar hos patienter som använde mesalamin tabletter med fördröjd frisättning med en frekvens på 2 % eller mer i studie 4: bukförstoring, gastroenterit, gastrointestinal blödning, infektion, ledbesvär, migrän, nervositet, parestesi, rektalbesvär, rektalblödning, avföringsabnormiteter, tenesmus, urinfrekvens, vasodilation och synabnormiteter.

I 3342 patienter i okontrollerade kliniska studier förekom följande biverkningar med en frekvens på 5 % eller mer och verkade öka i frekvens med ökande dos: asteni, feber, flussyndrom, smärta, buksmärta, ryggsmärta, flatulens, gastrointestinal blödning, artralgi och rinit.

Erfarenheter efter marknadsföringen

Inom de biverkningar som rapporterats ovan i kliniska prövningar med mesalamin tabletter med fördröjd frisättning har de biverkningar som anges nedan identifierats vid användning efter godkännandet av mesalamin tabletter med fördröjd frisättning och andra mesalamininnehållande produkter.Eftersom dessa reaktioner rapporteras frivilligt från en population av osäker storlek är det inte alltid möjligt att på ett tillförlitligt sätt uppskatta deras frekvens eller fastställa ett orsakssamband med läkemedelsexponering.

Kroppen som helhet: Nacksmärta, ansiktsödem, ödem, lupusliknande syndrom, läkemedelsfeber.

Kardiovaskulär: Perikardit, myokardit .

Gastrointestinal: Anorexi, pankreatit, gastrit, ökad aptit, kolecystit, muntorrhet, orala sår, perforerat peptiskt ulcus, blodig diarré.

Hematologi: Anorexi, pankreatit, gastrit, ökad aptit, kolecystit, muntorrhet, orala sår, perforerat peptiskt ulcus, blodig diarré: Agranulocytos, aplastisk anemi, trombocytopeni, eosinofili, leukopeni, anemi, lymfadenopati.

Muskuloskeletalt: Gikt.

Nervös: Depression, somnolens, känslolabilitet, hyperestesi, svindel, förvirring, tremor, perifer neuropati, transvers myelit, Guillain-Barré syndrom.

Renalt: Njursvikt, interstitiell nefrit, nefropati med minimal förändring .

Respiratorisk/pulmonell: Eosinofil pneumoni, interstitiell pneumonit, astmaexacerbation, pleurit.

Hud: Alopeci, psoriasis, pyoderma gangrenosus, torr hud, erythema nodosum, urtikaria.

Speciella sinnen: Ögonsmärta, smakperversion, suddig syn, tinnitus.

Urogenitalt: Dysuri, urinstress, hematuri, epididymit, menorragi, reversibel oligospermi.

Laboratorieavvikelser: Förhöjt AST (SGOT) ellerALT (SGPT), förhöjt alkaliskt fosfatas, förhöjt GGT, förhöjt LDH, förhöjt bilirubin, förhöjt serumkreatinin och BUN.

Läs hela FDA:s ordinationsinformation för Delzicol (Mesalamin kapslar med fördröjd frisättning)