En tillförlitlig bestämning av det internationella normaliserade förhållandet (INR) är nödvändig för att kontrollera den orala antikoagulantiabehandlingen. Bestämning av INR baseras på en kalibreringsmodell som antagits av WHO . I en nyligen publicerad artikel hävdade Attermann att INR:s felaktighet beror på felaktiga antaganden i kalibreringsmodellen . Man bör inse att andra faktorer sannolikt påverkar INR-pålitligheten mycket mer än fel i den etablerade statistiska metoden (tabell 1). Här vill vi kommentera Attermanns argument.

I WHO-modellen, spelar det internationella känslighetsindexet (ISI) en central roll. ISI för det första internationella referenspreparatet (IRP) 67/40 är per definition 1,0. Attermann hävdade att ISI för alla andra PT-system, inklusive alla sekundära internationella standarder, inte är kända utan endast uppskattade med inbyggda statistiska fel. I WHO:s riktlinjer definieras INR på följande sätt: För ett givet plasma- eller helblodsprov från en patient med långvarig oral antikoagulantiabehandling, ett värde beräknat från protrombintidskvoten med hjälp av ett protrombintidssystem med en känd ISI enligt formeln INR = (PT/MNPT)ISI”. Ordet ”känd” i denna definition betyder inte att det inte finns någon statistisk osäkerhet, utan syftar på att ISI-skattningen måste vara känd för att INR ska kunna bestämmas. Enligt denna definition finns det en inneboende osäkerhet i INR. INRS är därför inte exakt utan en approximation som är tillräckligt tillförlitlig i kliniska termer. Ovanstående definition av INR är identisk med den definition som ges av Kirkwood .

Attermann hävdade att INR bör definieras på ett annat sätt, nämligen som det PT-förhållande som skulle ha erhållits om samma plasmor hade testats med hjälp av den första IRP 67/40 med den manuella tilt tube-metoden. Attermanns alternativa definition av INR kan inte användas i den dagliga praktiken eftersom den första IRP 67/40 inte längre är tillgänglig. Dessutom bör man vara medveten om att den första IRP 67/40 aldrig har använts för att hitta de optimala målintensiteterna för antikoagulation hos patienter. Terapeutiska intervall har fastställts genom kliniska prövningar med andra tromboplastinreagenser. Dessa reagenser har sedan kopplats till INR-skalan genom en serie ISI-kalibreringar. Huvudsyftet med INR-skalan är att definiera terapeutiska intervall. Eftersom de terapeutiska områdena har fastställts med flera reagenser som skiljer sig från den första IRP 67/40, är det inte lämpligt att definiera INR enbart i termer av den PT-kvot som skulle ha erhållits med den första IRP 67/40. IRP 67/40 hade fastställts som en måttstock för att jämföra de olika reagens i termer av ISI som användes i klinisk praxis.

I WHO:s kalibreringsmodell antas att relationen för normala personer följer samma relation som patienter (dvs. sammanfallande linjer). I praktiken är detta antagande inte alltid sant. I WHO:s riktlinjer anges att om avvikelsen från modellen inte är större än 10 % i INR-området 2-4,5 är tilldelningen av en ISI acceptabel. Multicenterstudier har visat att avvikelsen från modellen inte förekommer i alla laboratorier och att den inte är densamma i alla laboratorier. Det verkar som om en avvikelse från modellen beror på de lokala förhållandena eller på den person som utför de manuella koagulationstidsbestämningarna. Det finns indikationer på att antagandet om sammanfallande linjer stämmer för den nuvarande IRP i de flesta kalibreringslaboratorier. Attermanns förslag att beskriva alla relationer mellan PT-system enbart i termer av patienternas koagulationstider är därför omotiverat och oönskat och skulle leda till andra problem. Det första problemet är att alla kalibreringsrelationer måste räknas om från den nuvarande generationen av referenstromboplastiner tillbaka till IRP 67/40. Detta är inte en enkel linjär kedja av kalibreringar, utan även shunts måste beaktas. Exempelvis har ISI:s kalibrering av rTF/95 varit resultatet av samtidiga jämförelser med RBT/90, OBT/79 och BCT/253 . Om ISI-kalibreringen skulle ersättas av en kalibrering baserad på blod från enbart antikoagulerade patienter är det inte klart hur relationer som beskrivs av en lutning och ett intercept för olika tromboplastinpar kan kombineras. Dessutom är oprecisionen hos en lutning baserad enbart på patienternas koagulationstider mycket större än oprecisionen hos en lutning baserad på koagulationstiderna hos både patienter och normala personer. Oprecisionen i det beräknade INR-värdet skulle troligen vara mycket större när det baseras på förhållanden som endast gäller patienter i stället för på kombinerade förhållanden mellan patienter och normala personer. Det bör undvikas att fastställa standardtromboplastiner för vilka antagandet om sammanfallande linjer inte gäller, och detta har varit praxis vid de senaste valen av WHO:s nya efterföljare IRP . Det bör erkännas att vid lokal kalibrering med lyofiliserade plasmas är andelen icke-sammanfallande linjer mycket hög när MNPT av färska plasmas kombineras med lyofiliserade onormala plasmas . Detta är ett specialfall som kan förklaras av de två plasmatypernas olika karaktär och får inte generaliseras.

I den utvidgade kalibreringsmodell som Attermann föreslagit görs en åtskillnad mellan mätfel och ”linjärt fel” eller ”ekvationsfel”. Vi håller med om att det finns ”linjära” fel som beror på interaktion mellan den enskilda patientens faktorer och PT-systemet. Vi håller inte med om att ”en underskattning av det linjära felet tenderar att resultera i en överskattning av lutningen”. En överskattning av lutningen genom ortogonal regression skulle endast inträffa om ekvationsfelet endast är förknippat med Y-måttet. Ekvationsfelet när det gäller att relatera protrombintider som uppmätts med två olika system kan dock inte förknippas enbart med något av systemen. Med andra ord verkar ortogonal regression vara den bästa modellen för att uppskatta förhållandet mellan log (PT) som bestämts med två system med liknande experimentella fel.

För kalibrering av en sekundär standard med hjälp av individuella färska plasma- eller blodprover rekommenderas att patientprover med INR-värden i intervallet 1,5-4,5 bör väljas . Det är lämpligt att utesluta prover med INRS utanför intervallet 1,5-4,5 eftersom dessa sannolikt härrör från icke-stabiliserade patienter, vilket skulle öka oprecisionen i ISI-kalibreringen. Om patientproverna utvärderas med hjälp av INRS beräknat från mätningar med referens-PT-systemet på den vertikala axeln, tenderar prover med hög INR att ligga över linjen och prover med låg INRS tenderar att ligga under linjen. Alternativa förfaranden för att välja ut patientprover för ISI-kalibrering bör undersökas i framtida studier.

Outonerande datapunkter definieras som punkter på ett relativt stort avstånd från den ortogonala regressionslinjen, t.ex. på ett avstånd större än tre standardavvikelser från linjen. Vissa statistiker motsätter sig uteslutning av outliers när det inte finns någon förklaring till outlier-punkten. Vi anser att grova outliers, även om det inte finns någon förklaring, bör strykas. Grova outliers kan orsakas av preanalytiska eller skrivfel och därför snedvrida förhållandet mellan PT-systemen.

Sammanfattningsvis leder den annorlunda definition av INR som Attermann föreslår till en annorlunda kalibreringsmodell och olika kalibreringsekvationer. Vi har gett argument för varför den definition av INR som anges i WHO:s riktlinjer är mer realistisk och därför bör behållas.