Mekanism för verkan

Ibutilid är en kaliumkanalblockerare som förlänger fas 3 av hjärtats aktionspotential, vilket resulterar i ökad refraktäritet hos förmaks- och kammarmyocyter, förmaks- och ventrikelknutan och His-Purkinjesystemet.

Hjärtats aktionspotential delas in i följande fem faser:

Fas 0: Snabb depolarisering

Under fas 0 öppnas snabba natriumkanaler när cellen når tröskelvärdet, vilket resulterar i en snabb depolarisering av myocyten som fortsätter tills inaktiveringsgrindarna stängs och natriumledningsförmågan därmed avskaffas. En tidsberoende mekanism förmedlar stängningen av inaktiveringsgrindarna. Återöppning av inaktiveringsgrindarna sker under cellens repolarisering, särskilt när tröskelvärdet återigen nås.

Fas 1: Tidig repolarisering

Kaliumkanaler öppnas, vilket orsakar ett utflöde av kalium som kallas den transient outward current (ito). Slutet av fas 1 kännetecknas av en balans mellan kalciuminflöde och kaliumutflöde, vilket leder till platåfasen.

Fas 2: Platå

Platåfasen består av en balans mellan kalciuminflöde och kaliumutflöde. Kalciumkanalerna är L-typ dihydropyridinreceptorkanaler som inaktiveras långsamt. Läkemedel som ändrar kalciumkonduktansen modulerar denna fas och tillhör klass 4 i Vaughn-Williams klassificeringssystem.

Under platåfasens senare skeden öppnas fördröjda likriktade kaliumkanaler (iKr) och gör det möjligt för myocyten att påbörja repolarisationen när kalciumströmmen avtar.

Fas 3: Repolarisering

I fas 3 av hjärtats aktionspotential överstiger kaliumutflödet den inåtriktade kalciumströmmen vilket orsakar repolarisering. När positivt laddade kaliumjoner rör sig ut ur cellen återställs den negativa potentialen i hjärtmuskelcellen. Tre kaliumkanaler är involverade i repolariseringsfasen. Medan cellmembranet förblir depolariserat är iKr och ito de största bidragsgivarna till kaliumutflödet. När myocyten närmar sig tröskelvärdet öppnas de inåtriktade strömkanalerna (iK1) och bidrar till repolariseringen. Även om iK1-kanalerna benämns ”inåtriktande” sker kaliumutflödet på grund av kaliumets elektrokemiska potential som härleds från ledningskonduktansekvationen.

Ibutilid är ett kaliumblockerande medel som i första hand utövar sin effekt på de fördröjda likriktande kaliumkanalerna (iKr). Genom att blockera kaliumkanaler förlängs fas 3, vilket förlänger QTc-intervallet och ökar förmaks- och ventrikelmyocyternas refraktäritet. När en myocyt befinner sig i den absoluta refraktärperioden kan en efterföljande aktionspotential inte fortplantas, vilket orsakar en minskning av hjärtfrekvensen hos patienter som uppvisar takydysrytmier.

Ibutilid har också visat sig aktivera en långsam, fördröjd, inåtriktad natriumström under de tidiga stadierna av repolarisation. Blockering av iKr-kanaler är dock den viktigaste bidragande faktorn till dess antiarytmiska egenskaper.

Fas 4: Vilande

Na+/K+ ATPas dominerar, fas 4. För varje tre Na+-joner som pumpas ut ur cellen pumpas två K+-joner in, vilket resulterar i en negativ vilande membranpotential.

En primär aktiv transportör som kallas kalcium ATPas återför majoriteten av det intracellulära kalciumet till det sarkoplasmatiska retikulumet. Regleringen av det sarkoplasmatiska kalcium ATPaset sker genom ett intracellulärt protein som kallas fosfolamban. När fosfolamban genomgår fosforylering via proteinkinas A (PKA) är kalcium ATPaset aktivt och inkorporerar cytosoliska kalciumjoner i det sarkoplasmatiska retikulumet. Under nästa aktionspotential frigörs mer kalcium i cytosolen, vilket leder till ökad kontraktilitet. När fosfolamban avfosforyleras hämmar det det sarkoplasmatiska kalcium ATPaset.

Restande kalciumjoner pumpas ut ur myocyterna genom sekundär aktiv transport genom Na+/Ca++-växlaren.

Det är viktigt att notera att hjärtmyocytens Na+/K+ ATPas hämmas farmakologiskt av hjärtglykosiderna (digoxin). Hämning av Na+/K+ ATPaset orsakar en ökning av intracellulära Na+-joner och leder till en rad biokemiska förändringar, som börjar med omvänd verkan av membranbundna Na+/Ca++-utbytare. Na+/Ca++-utbytarnas ändrade polaritet orsakar ett utflöde av Na+ och ett inflöde av Ca++ för att återställa den vilande membranpotentialen i avsaknad av Na+/K+ ATPase-aktivitet. Den ökade koncentrationen av intracellulärt kalcium är ansvarig för digoxinbehandlingens positiva inotropa egenskaper.

Notifierbara EKG-förändringar

• Sänkning av hjärtfrekvensen
• Förlängning av QT-intervallet (risk för utveckling av torsades de pointes)

.