12-16. Systemisk sjukdom orsakad av immunkomplexbildning kan följa på administrering av stora mängder dåligt kataboliserade antigener
Typ III-överkänslighetsreaktioner kan uppstå med lösliga antigener.Patologin orsakas av att antigen:antikroppsaggregat eller immunkomplex deponeras på vissa vävnadsställen. Immunkomplex bildas vid alla antikroppsreaktioner, men deras patogena potential bestäms delvis av deras storlek och mängden, affiniteten och isotypen hos den motsvarande antikroppen. Större aggregat fixerar komplement och avlägsnas lätt från cirkulationen av det mononukleära fagocytiska systemet. De små komplex som bildas vid antigenöverskott tenderar dock att deponeras i blodkärlens väggar, där de kan binda Fc-receptorer på leukocyter, vilket leder till leukocytaktivering och vävnadsskada.
En lokal typ III-överkänslighetsreaktion kan utlösas i huden hos sensibiliserade individer som har IgG-antikroppar mot det sensibiliserande antigenet. När antigenet injiceras i huden bildar cirkulerande IgG-antikroppar som diffunderat in i vävnaderna immunkomplex lokalt. Immunkomplexen binder Fc-receptorer på mastceller och andra leukocyter, vilket ger upphov till en lokal inflammatorisk reaktion med ökad kärlpermeabilitet. Den ökade kärlpermeabiliteten gör att vätska och celler, särskilt polymorfonukleära leukocyter, kan tränga in i området från de lokala kärlen. Denna reaktion kallas en Arthusreaktion (fig. 12.19). Immunkomplexen aktiverar också komplementet och frigör C5a, som bidrar till den inflammatoriska reaktionen genom att binda C5a-receptorer på leukocyter (se avsnitten 2-12 och 6-16). Detta orsakar deras aktivering och kemotaktisk attraktion till inflammationsstället. Arthus-reaktionen saknas hos möss som saknar α- ellerγ-kedjan av FcγRIII-receptorn (CD16) på mastceller, men förblir i stort sett oförstörd hos komplementbristande möss, vilket visar den primära betydelsen av FcγRIII för att utlösa inflammatoriska reaktioner via immunkomplex.
Figur 12.19
Avlagringen av immunkomplex i lokala vävnader orsakar ett lokalt inflammatoriskt svar som kallas Arthus-reaktion (typ III-överkänslighetsreaktion). Hos individer som redan har bildat IgG-antikroppar mot ett antigen kan samma antigen som injiceras (mer…)
En systemisk typ III-överkänslighetsreaktion, känd som serumsjuka (
Drug-Induced Serum Sickness, iCase Studies in Immunology, se förordet för mer information), kan bli följden av injektion av stora mängder av ett dåligt kataboliserat främmande antigen. Denna sjukdom fick sitt namn eftersom den ofta följde på administrering av terapeutiskt hästantiserum. Under den preantibiotiska eran användes ofta antiserum framställt genom immunisering av hästar för att behandla pneumokockpneumoni; de specifika anti-pneumokockantikropparna i hästserumet hjälpte patienten att bli av med infektionen. På samma sätt används antivenin (serum från hästar som vaccinerats med ormgift) än i dag som en källa till neutraliserande antikroppar för att behandla människor som drabbats av bett från giftiga ormar.
Serumsjuka uppträder 7-10 dagar efter injektionen av hästserumet, ett intervall som motsvarar den tid som krävs för att skapa ett primärt immunsvar som övergår från IgM- till IgG-antikroppar mot de främmande antigenerna i hästserumet. De kliniska kännetecknen för serumsjuka är frossa, feber, utslag, artrit och ibland glomerulonefrit. Urtikaria är ett framträdande inslag i utslagen, vilket innebär att histamin som härrör från degranulering av mastceller spelar en roll. I detta fall utlöses mastcellsdegranuleringen av ligering av FcγRIII på cellytan av IgG-innehållande immunkomplex.
Förloppet av serumsjuka illustreras i fig. 12.20. Sjukdomsutbrottet sammanfaller med utvecklingen av antikroppar mot de rikligt förekommande lösliga proteinerna i det främmande serumet; dessa antikroppar bildar immunkomplex med sina antigener i hela kroppen. Dessa immunkomplex fixerar komplement och kan binda till och aktivera leukocyter som bär påFc- och komplementreceptorer; dessa orsakar i sin tur utbredd vävnadsskada. Bildandet av immunkomplexen leder till att det främmande antigenet försvinner och soserumsjukan är vanligen en självbegränsande sjukdom. Sosersjuka efter en andra antigendos följer kinetiken hos ett sekundärt antikroppssvar och sjukdomsdebuten inträffar vanligtvis inom en dag eller två. Serumsjuka förekommer numera efter användning av anti-lymfocytglobulin, som används som immunosuppressivt medel hos transplantatmottagare, och även, i sällsynta fall, efter administrering av streptokinas, ett bakteriellt enzym som används som trombolytiskt medel för att behandla patienter med hjärtinfarkt eller hjärtattack.
Figur 12.20
Serumkollaps är ett klassiskt exempel på ett övergående immunkomplexmedierat syndrom. En injektion av ett eller flera främmande proteiner leder till en antikroppssvar. Dessa antikroppar bildar immunkomplex med de cirkulerande främmande proteinerna. Komplexen (mer…)
En liknande typ av immunpatologiskt svar ses i två andra situationer där antigenet kvarstår. Den första är när ett adaptivt antikroppssvar misslyckas med att avlägsna ett infektionsmedel, till exempel vid subakut bakteriell endokardit eller kronisk virushepatit. I denna situation genererar de förökande bakterierna eller virusen kontinuerligt nya antigener i närvaro av ett ihållande antikroppssvar som misslyckas med att eliminera organismen. Det uppstår en immunkomplex sjukdom med skador på små blodkärl i många vävnader och organ, inklusive hud, njurar och nerver. Immunkomplex bildas också vid autoimmuna sjukdomar som t.ex. systemisk lupus erythematosus där, eftersom antigenet kvarstår, avlagringen av immunkomplex fortsätter och allvarlig sjukdom kan bli följden (se avsnitt 13-7).
Vissa inandningsallergener framkallar IgG- snarare än IgE-antikroppssvar, kanske på grund av att de förekommer i relativt höga halter i inandningsluften. När en person åter exponeras för höga doser av sådana inhalerade antigener bildas immunkomplex i lungans alveolära vägg. Detta leder till ansamling av vätska, protein och celler i den alveolära väggen, vilket fördröjer utbytet mellan blod och gaser och försämrar lungans funktion. Denna typ av reaktion förekommer i vissa yrken, t.ex. inom jordbruket, där man upprepade gånger utsätts för höstdamm eller mögelsporer. Den sjukdom som uppstår kallas därför bondelunga. Om exponeringen för antigener pågår länge kan alveolarmembranen skadas permanent.