Benzopyren, C20H12, är ett polycykliskt aromatiskt kolväte med fem ringar som är mutagent och starkt cancerframkallande. Det är ett kristallint gult fast ämne. Bensopyren är en produkt av ofullständig förbränning vid temperaturer mellan 300 och 600 °C. År 1933 fastställdes att bensopyren är den komponent i stenkolstjära som är ansvarig för den första erkända yrkesrelaterade cancern, sotvårtorna (cancer i pungen) som drabbade skorstensfejarmästare i 1700-talets England. På 1800-talet noterades en hög förekomst av hudcancer bland arbetare inom bränsleindustrin. I början av 1900-talet framkallades maligna hudtumörer hos försöksdjur genom att de upprepade gånger målades med stenkolstjära.

• 1 Källor till bensopyren
• 2 Toxicitet hos bensopyren
• 3 Interaktion med DNA
• 4 Referenser
• 5 Se även

Källor till bensopyren

Benzopyren finns i stenkolstjära, i bilavgaser (särskilt från dieselmotorer), tobaksrök, marijuanarök, trärök och i grillad mat. Nya studier har visat att nivåerna av bensopyren i bränt rostat bröd är betydligt högre än vad man tidigare trodde, även om det inte är bevisat om bränt bröd i sig självt är cancerframkallande.

Toxicitet av bensopyren

Ett stort antal studier under de senaste tre decennierna har dokumenterat kopplingar mellan bensopyren och cancer. Det har varit svårare att koppla cancer till specifika bensopyrenkällor, särskilt hos människor, och svårare att kvantifiera riskerna med olika exponeringsmetoder (inandning eller intag). Forskare vid Kansas State University upptäckte nyligen ett samband mellan A-vitamin och emfysem hos rökare. Man fann att bensopyren var kopplingen till bristen, eftersom det inducerar A-vitaminbrist hos råttor.

År 1996 publicerades en studie som gav tydliga molekylära bevis som entydigt kopplade komponenter i tobaksrök till lungcancer. Bensopyren, som finns i tobaksrök, visade sig orsaka genetiska skador i lungceller som var identiska med de skador som observerades i DNA i de flesta maligna lungtumörer.

En studie från 2001 av National Cancer Institute visade att nivåerna av bensopyren var betydligt högre i livsmedel som tillagades väl genomstekt på grillen, särskilt biffar, kyckling med skinn och hamburgare. Japanska forskare visade att tillagat nötkött innehåller mutagena ämnen, kemikalier som kan förändra DNA:s kemiska struktur. Livsmedlen i sig är dock inte nödvändigtvis cancerframkallande, även om de innehåller spår av cancerframkallande ämnen, eftersom mag-tarmkanalen skyddar sig mot karcinom genom att kontinuerligt avlägsna sitt yttre skikt. Dessutom har avgiftningsenzymer, t.ex. cytokromer P450, ökad aktivitet i tarmen på grund av det normala kravet på skydd mot livsmedelsburna gifter. I de flesta fall metaboliseras därför små mängder bensopyren av tarmens enzymer innan de överförs till blodet. Lungorna skyddas inte på något av dessa sätt.

En nyligen genomförd studie har visat att cytokrom P450 1A1 (CYP1A1) och cytokrom P450 1B1 (CYP1B1) är både skyddande och, vilket är förvirrande, nödvändiga för bensopyrentoxicitet. Försök med musstammar som konstruerats för att avlägsna (knockout) CYP1A1och CYP1B1 visar att CYP1A1 i första hand skyddar däggdjur från låga doser bensopyren, och att avlägsnande av detta skydd leder till biologisk ackumulering av stora koncentrationer av bensopyren. Om inte CYP1B1 också slås ut beror bensopyrentoxicitet på bioaktivering av bensopyren till den ytterst toxiska föreningen, bensopyren-7,8-dihydrodiol-9,10-epoxid (se nedan).

Interaktion med DNA

Korrekt uttryckt är bensopyren en prokarcinogen, vilket innebär att mekanismen för karcinogenes av bensopyren beror på enzymatisk metabolism av bensopyren till den ultimata mutagenen, bensopyrendiollepoxid, som avbildas till höger. Denna molekyl interkalerar i DNA och binder sig kovalent till de nukleofila guaninnukleobaserna i N2-positionen. Röntgenkristallografiska och kärnmagnetiska resonansstrukturstudier visar att denna bindning förvränger DNA och framkallar mutationer genom att störa den dubbelhelikala DNA-strukturen. Detta stör den normala kopieringsprocessen av DNA och framkallar mutationer, vilket förklarar förekomsten av cancer efter exponering. Denna verkningsmekanism liknar den för aflatoxin som binder till N7-positionen av guanin.

Det finns indikationer på att specifikt bensopyrendiollepoxid specifikt riktar sig mot den skyddande p53-genen. Denna gen är en transkriptionsfaktor som reglerar cellcykeln och därmed fungerar som en tumörsuppressor. Genom att inducera G (guanin) till T (tymidin) transversioner i transversionshotspots inom p53 finns det en sannolikhet för att bensopyrendiollepoxid inaktiverar den tumörundertryckande förmågan i vissa celler, vilket leder till cancer.

Benzopyrendiollepoxid är den cancerframkallande produkten av tre enzymatiska reaktioner:

(1) Bensopyren oxideras först av cytokrom P4501A1 för att bilda en mängd olika produkter, bland annat (+)bensopyren 7,8 epoxid. (2) Denna produkt metaboliseras av epoxidhydrolas och öppnar epoxidringen för att ge (-)bensopyren 7,8-dihydrodiol. (3) Den slutliga carcinogenen bildas efter ytterligare en reaktion med cytokrom P4501A1 för att ge (+)bensopyren-7,8-dihydrodiol-9,10 epoxid. Det är denna diolepoxid som kovalent binder till DNA.

Benzopyren inducerar cytokrom P4501A1 (CYP1A1) genom att binda till AHR (arylhydrokarbonreceptorn) i cytosolen. Vid bindning translokeras den transformerade receptorn till kärnan där den dimeriseras med ARNT (aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator) och sedan binder xenobiotic response elements (XREs) i DNA som ligger uppströms vissa gener. Denna process ökar transkriptionen av vissa gener, särskilt CYP1A1, följt av en ökad produktion av CYP1A1-protein. Denna process liknar induktion av CYP1A1 av vissa polyklorerade bifenyler och dioxiner.

Nyligen har det visat sig att bensopyren aktiverar ett transposon, LINE1, hos människor

• Lungcancer som följd av bensopyren hos rökare. Lungcancer. Hämtad den 5 mars 2005.
• Levels of Benzopyrene in Burnt toasts. Guardian Unlimited. Hämtad den 5 mars 2005.
• DNA interaction with Benzopyrene. DNA. Hämtad den 5 mars 2005.
• Kristall- och molekylstruktur för en benso-a-pyren 7,8-diol 9,10-epoxid N2-deoxyguanosinaddukt: Absolut konfiguration och konformation. Proceedings of the National Academy of Sciences. Hämtad den 3 januari 2006.

1. ^ Benzopyren och A-vitaminbrist. Forskare kopplar samman cigaretter, A-vitamin och emfysem. Hämtad den 5 mars 2005.
2. ^ Denissenko MF, Pao A, Tang M, Pfeifer GP. Preferential formation of benzopyrene adducts at lung cancer mutational hotspots in P53. Vetenskap. 1996 October 18;274(5286):430-2.
3. ^ Data presenterade av Daniel W. Nebert i forskningsseminarier 2007
4. ^ Created from PDB 1JDG
5. ^ Volk DE, Thiviyanathan V, Rice JS, Luxon BA, Shah JH, Yagi H, Sayer JM, Yeh HJ, Jerina DM, Gorenstein DG. Lösningsstruktur för en cis-öppen (10R)-N6-deoxyadenosinaddukt av (9S,10R)-9,10-epoxy-7,8,9,10-tetrahydrobenzopyren i en DNA-duplex. Biokemi. 2003 February 18;42(6):1410-20.
6. ^ Eaton DL, Gallagher EP. Mekanismer för aflatoxinkarcinogenes. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1994;34:135-72.
7. ^ Pfeifer GP, Denissenko MF, Olivier M, Tretyakova N, Hecht SS, Hainaut P. Tobacco smoke carcinogens, DNA damage and p53 mutations in smoking-associated cancers. Oncogene. 2002 October 21;21(48):7435-51.
8. ^ Shou M, Gonzalez FJ, Gelboin HV. Stereoselektiv epoxidering och hydrering vid K-regionen av polycykliska aromatiska kolväten av cDNA-uttryckta cytokromer P450 1A1, 1A2 och epoxidhydrolas Biochemistry. 1996 December 10;35(49):15807-13
9. ^ Whitlock JP Jr. Induktion av cytokrom P4501A1. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1999;39:103-25.
10. ^ Whitlock JP Jr. Induktion av cytokrom P4501A1. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1999;39:103-25.
11. ^ Vilius Stribinskis och Kenneth S. Ramos (2006). Activation of Human Long Interspersed Nuclear Element 1 Retrotransposition by Benzo(a)pyrene, an Ubiquitous Environmental Carcinogen. Cancer Res 2006; 66: (5).

Se även

• Cigarett
• Barbecue
• Bensen
• Pyren, en analog med fyra ringar