Abstract

Arsenicul stimulează proliferarea la niveluri scăzute și inhibă creșterea celulară la concentrații ridicate, demonstrând un efect bifazic asupra procesului biologic. Efectul bifazic impune ca concentrația de arsenic să fie menținută la un prag adecvat pentru a inhiba celulele canceroase în timpul chimioterapiei. Apoptoza poate fi un mecanism primar legat de proprietățile duale ale arsenicului.

Cuvintele cheie

arsenic, efect bifazic, arsenism endemic, carcinogeneză, chimioterapie

Highlights

• Arsenicul este un carcinogen care poate stimula proliferarea celulară la niveluri scăzute.
• De asemenea, arsenicul este un supresor al cancerului care inhibă creșterea celulară la concentrații ridicate.
• Rolul biologic al arsenicului arată un efect bifazic asupra creșterii celulare.
• Apoptoza poate fi un mecanism potențial legat de proprietățile duale ale arsenicului.

Comentariu

Elementul arsenic (As) este larg răspândit în natură, care este adesea combinat cu oxigenul sau sulful pentru a forma compuși. Arsenicul este strâns asociat și cu procesul biologic. Caracteristicile sale fiziopatologice sunt încorporate în următoarele aspecte: (a) arsenicul în doze mici stimulează proliferarea celulară și carcinogeneza. Atunci când arsenitul de sodiu a fost utilizat pentru a trata celulele canceroase umane HepG2 sau hepatocitele HHI-5 non-tumorale, am constatat că procentul de moarte celulară a fost negativ în faza inițială, ceea ce înseamnă că arsenitul în doze mici promovează creșterea celulară (figura 1). Arsenitul ar putea spori viabilitatea celulară la o gamă îngustă de concentrații scăzute. Pe măsură ce nivelul de arsenit a fost crescut pentru a atinge un punct critic, acesta a început să inhibe proliferarea și să accelereze moartea celulară. Rezultatul consistent a fost raportat și de alte studii . În diferite regiuni geologice, concentrația de arsenic din apa potabilă depășește conținutul standard (0,01mg/L) recomandat de Organizația Mondială a Sănătății. Locuitorii locali care beau apa îmbogățită cu arsenic suferă de arsenism endemic . Incidența cancerului de diferite organe (de exemplu, piele, plămâni, rinichi, vezică urinară, ficat și așa mai departe) în zonele endemice este semnificativ mai mare decât cea din regiunile non-endemice . Arsenicul a fost identificat ca fiind cancerigen pentru om de către Agenția Internațională pentru Cercetarea Cancerului; (b) o concentrație ridicată de arsenic inhibă creșterea celulară. În practica clinică, compușii arsenicului (de exemplu, As2O3, As2S2 etc.) sunt utilizați în mod obișnuit pentru a distruge celulele canceroase în timpul chimioterapiei. Mai mult, arsenicul a fost medicamentul de primă linie pentru tratamentul unor tipuri de cancer, cum ar fi leucemia și neoplasmul visceral solid . Uneori, compușii arsenicului sunt utilizați în combinație cu alte medicamente pentru a obține cel mai bun efect terapeutic. Arseniul nu numai că induce dezvoltarea tumorii, ci și ucide celulele canceroase ca medicament de bază în tratamentul clinic. Arsenicul are proprietăți duble de carcinogen și supresor de cancer. Astfel, se propune un nou concept „efect bifazic” pentru a descrie rolul său bidirecțional în creșterea celulară.

Figura 1. Diagrama schematică a efectului bifazic. Arsenicul stimulează proliferarea celulară la doze mici, în timp ce la concentrații mari accelerează moartea celulară

Care este mecanismul exact care dă naștere la proprietățile duale ale arsenicului? În prezent, nu există un răspuns clar la această întrebare. Cu toate acestea, datele disponibile susțin că apoptoza joacă un rol crucial. Apoptoza este un proces sinucigaș, controlat de gene, consumator de energie, pentru a menține structura țesutului. Echilibrul dintre competențele apoptotice și anti-apoptotice nu numai că determină viabilitatea celulară, dar afectează în mod direct și funcția tisulară. Până în prezent, apoptoza a fost considerată ca fiind mecanismul principal de conectare a carcinogenezei și a suprimării cancerului. Inhibitorul proteinelor de apoptoză (IAPs) are o funcție puternică în reglarea supraviețuirii celulare și în controlul cascadei de apoptoză . În plus, expresia IAP-urilor este modulată de mai mulți factori nucleari, cum ar fi NF-kappa B, FoxA2, C/EBP-beta și așa mai departe. Relația dintre arsenic și apoptoză merită să fie investigată cu atenție. Avem nevoie de mai multe dovezi pentru a demonstra că (a) arsenicul în doze mici inhibă apoptoza și stimulează proliferarea celulară. Este bine cunoscut faptul că carcinogeneza trebuie să depășească rezistența apoptozei; (b) arsenicul în doze mari declanșează apoptoza și ucide celulele canceroase. Strategia de bază pentru tratamentul cancerului este de a induce apoptoza celulelor canceroase. O ipoteză rezonabilă este aceea că arsenicul inhibă apoptoza la concentrații mici, în timp ce promovează apoptoza la concentrații mari. De asemenea, se speculează că IAPs și rețeaua lor de reglementare pot fi responsabile pentru proprietățile duale ale arsenicului.

O explorare a efectului bifazic al arsenicului (arsenicului) are o importanță deosebită în tratamentul clinic al cancerului. Atunci când compusul arsenic este administrat împreună cu alte medicamente, doza compușilor arsenicului este adesea redusă. Datorită proprietăților duale ale arsenicului, ar trebui să evaluăm valoarea medicinală a compusului arsenic în timpul administrării medicamentelor în combinație. În acest moment, concentrația locală a arsenicului trebuie menținută la un nivel specific pentru a induce apoptoza celulelor canceroase. În caz contrar, arsenicul poate favoriza proliferarea celulelor canceroase. Nu există niciun efect terapeutic, ba chiar un rezultat opus. Prin urmare, trebuie să luăm în considerare răspunsul bidirecțional al arsenidului, în special în combinație cu alte medicamente. Care este pragul exact pentru ca arsenidul să inhibe tumora? Cum se administrează arsenidul pentru a atinge concentrația de prag și a o menține constantă? Care sunt biomarkerii rezonabili pentru monitorizarea concentrației de arsenid în sânge? Până în prezent nu au existat răspunsuri la întrebările de mai sus. Caracteristicile biologice ale arsenicului ridică, de asemenea, un nou subiect pentru toxicologie. În definiția tradițională a toxicologiei, uciderea celulelor sau creșterea ratei de mortalitate este, în general, considerată un comportament toxicologic. Cu toate acestea, stimularea proliferării celulelor canceroase este, de asemenea, toxică pentru organism. Așadar, comportamentul arsenicului în doze mici este un alt aspect al toxicologiei. Poate că acesta poate fi definit ca toxicologie inversă sau toxicologie inversă. În prezent, lucrăm la markeri moleculari care pot estima concentrația de arsenic în sânge și pot evalua efectul terapeutic al acestuia. Leucemia și tumorile solide pot necesita concentrații diferite de medicamente cu arsenic (4). Sunt necesare studii clinice pe eșantioane mari pentru a testa adevăratul rol al arsenicului în tratamentul diferitelor tipuri de cancer. Mai mult, cuantificarea stării funcționale a celulelor este obiectivul actual.

În concluzie, arsenicul are un efect bifazic asupra creșterii celulare, care se manifestă prin proliferare la niveluri scăzute și inhibiție la concentrații ridicate. Din cauza efectului bifazic, trebuie menținut un prag al concentrației de arsenic pentru a distruge celulele canceroase în timpul tratamentului cancerului. În caz contrar, arsenicul poate stimula proliferarea celulelor canceroase, obținându-se un efect invers. Studiile preliminare arată că familia anti-apoptotică IAPs și rețeaua de reglementare a acesteia joacă un rol important în biologia arsenicului. Apoptoza poate fi un mecanism esențial legat de proprietățile duale ale arsenicului.

Declarație de interese

Autorii nu au nimic de dezvăluit.

Recunoștințe

Această lucrare a fost susținută de „The National Natural Science Foundation of China”, numărul de proiect 81773367. Mulțumim profesorului Yang Jianbo pentru sugestiile și sfaturile sale în pregătirea manuscrisului.

1. Yedjou C, Tchounwou P, Jenkins J, McMurray R (2010) Mecanismele de bază ale apoptozei induse de trioxidul de arsenic (ATO) în celulele de leucemie umană (HL-60). J Hematol Oncol 3: 28.
2. Tseng CH, Chong CK, Tseng CP, Centeno JA (2007) Boala Blackfoot în Taiwan: legătura sa cu expunerea la arsenic anorganic din apa potabilă. Ambio. 36: 82-84.
3. Smith AH, Marshall G, Roh T, Ferreccio C, Liaw J, et al. (2018) Mortalitatea cancerului de plămâni, vezică urinară și rinichi la 40 de ani după reducerea expunerii la arsenic. Journal of the National Cancer Institute 110: 241-249.
4. Gill H, Yim R, Lee HKK, Mak V, Lin SY, et al. (2018) Rezultatul pe termen lung al leucemiei acute promielocitare recidivante tratate cu regimuri de reinducție și de întreținere pe bază de trioxid de arsenic oral: Un studiu prospectiv de 15 ani. Cancer 124: 2316-2326.
5. Varfolomeev E, Blankenship JW, Wayson SM, Fedorova AV, Kayagaki N, et al. (2007) Antagoniștii IAP induc autoubiquitinarea c-IAPs, activarea NF-kappaB și apoptoza dependentă de TNFalpha. Cell 131: 669-681.

.