Cauza genetică a trombocitopeniei imune este neclară. Această afecțiune apare atunci când sistemul imunitar propriu al organismului funcționează defectuos și atacă țesuturile și organele organismului (autoimunitate). În mod normal, sistemul imunitar produce proteine numite anticorpi, care se atașează la particule și germeni străini specifici, marcându-i pentru distrugere. În trombocitopenia imună, sistemul imunitar distruge în mod anormal trombocitele și produce mai puține trombocite decât în mod normal. Persoanele cu trombocitopenie imună produc anticorpi care atacă trombocitele normale. Trombocitele sunt distruse și eliminate din organism, ceea ce duce la o penurie a acestor celule la persoanele afectate. Unii dintre acești anticorpi afectează, de asemenea, celulele din măduva osoasă care produc trombocite (cunoscute sub numele de megacariocite), ceea ce duce la o scădere a producției de trombocite, reducând și mai mult numărul de trombocite din sânge.

La unele persoane cu trombocitopenie imună, reacțiile imune anormale pot coincide cu o infecție cu anumiți viruși sau bacterii. Expunerea la acești invadatori străini poate declanșa organismul să lupte împotriva infecției, dar sistemul imunitar atacă în mod eronat și trombocitele.

La unele persoane cu trombocitopenie imună au fost descoperite variații genetice (polimorfisme) la câteva gene și pot crește riscul de reacții imune anormale. Cu toate acestea, contribuția acestor modificări genetice la dezvoltarea trombocitopeniei imune este neclară.

Când afecțiunea se datorează distrugerii țintite a trombocitelor de către propriile celule imune ale organismului, aceasta este cunoscută sub numele de trombocitopenie imună primară. Trombocitopenia imună în urma unei infecții bacteriene sau virale este considerată primară deoarece infecția declanșează o reacție imună specifică trombocitelor, de obicei fără alte semne sau simptome. Cu toate acestea, trombocitopenia imună poate fi o caracteristică a altor tulburări imunitare, cum ar fi imunodeficiența comună variabilă, care apare atunci când sistemul imunitar are o capacitate scăzută de a proteja organismul împotriva invadatorilor străini, sau alte tulburări autoimune, cum ar fi lupusul eritematos sistemic. Trombocitopenia imunitară poate apărea, de asemenea, în cazul altor afecțiuni ale sângelui, inclusiv o formă de cancer al țesutului hematopoietic cunoscută sub numele de leucemie limfocitară cronică și infecția cu virusul imunodeficienței umane (HIV). Atunci când trombocitopenia imună este o caracteristică a altor afecțiuni, afecțiunea este cunoscută sub numele de trombocitopenie imună secundară.