Abstract

Sarcomul histiocitar (HS) este o tumoră malignă rară și agresivă. Leziunile denumite anterior HS erau de obicei limfoame non-Hodgkin, nu HS. Ca atare, chimioterapia îndreptată spre neoplasmele limfoide a avut frecvent succes, dar nu este clar dacă aceste regimuri sunt ideale pentru HS. Prezentăm un domn african în vârstă de 33 de ani care a fost supus unor transplanturi renale secvențiale pentru glomerulonefrită. Ulterior, el a dezvoltat HS a căilor respiratorii superioare și a mai multor localizări cutanate. Pacientul a primit ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și prednison (CHOP), urmat de ifosfamidă, carboplatin și etoposidă (ICE) de salvare, dar a avut o progresie continuă a afectării cutanate. Tratamentul cu cladribină, doze mari de citarabină, G-CSF și mitoxantronă (CLAG-M) a dus la un răspuns parțial, cu rezolvarea aproape completă a bolii. În cele din urmă, pacientul a obținut o remisiune completă după un transplant de celule stem hematopoietice alogenetice mieloablative. HS care apare după transplantul de organe solide ridică posibilitatea ca HS să fie o potențială afecțiune malignă posttransplant. Utilizarea CLAG-M nu a fost raportată în HS. În acest caz, chimioterapia dirijată de histiocite cu CLAG-M a fost superioară regimurilor dirijate de limfom.

1. Introducere

Sarcomul histiocitar este un neoplasm rar definit în clasificarea OMS a neoplasmelor histiocitare și cu celule dendritice alcătuit din celule maligne care prezintă caracteristici morfologice și imunofenotipice ale histiocitelor mature . Este o boală extrem de rară la vârsta adultă, reprezentând doar un mic procent din toate neoplaziile limfomatoide. HS se prezintă la o vârstă medie de 46 de ani, fără predictori aparent de gen sau ereditari . Deși apare uneori în conjuncție cu limfomul non-Hodgkin și cu tumorile cu celule germinale, nu a fost încă identificată nicio leziune precursoare sau agent etiologic. Majoritatea cazurilor de HS urmează o evoluție clinică agresivă, majoritatea pacienților decedând din cauza bolii progresive în decurs de un an de la diagnosticare .

Termenul „limfom histiocitar” a evoluat considerabil de-a lungul anilor și a fost utilizat anterior în mod interschimbabil cu HS. Cu toate acestea, studiile retrospective au arătat că aproape toate leziunile numite anterior limfom histiocitar au fost, de fapt, limfoame imunoblastice cu celule B sau T sau, mai frecvent, limfoame anaplastice cu celule mari, și nu adevărate leziuni histiocitare . În literatura actuală, termenul „limfom histiocitar adevărat” este acum folosit ca sinonim cu sarcomul histiocitar.

HS cu manifestări la nivelul capului și gâtului este deosebit de rar și puține cazuri au fost prezentate în literatură. De Vos et al. au descris un caz care se prezintă ca o masă la nivelul gâtului și hipotiroidism la o femeie de 64 de ani . În mod similar, Yu și Yang au raportat HS primar la un bărbat în vârstă de 69 de ani cu o mărire nodulară bilaterală a glandei tiroide . În 2007, Alexiev et al. au prezentat primul caz de HS cu componentă predominantă de celule fusiforme la un bărbat în vârstă de 41 de ani cu umflătură preauriculară, cefalee, dureri de maxilar și trismus . Akiba și colab. au raportat HS al glandei parotide la o femeie de 53 de ani cu o masă dureroasă preauriculară . Mai multe cazuri de HS au fost detaliate în creier și în sistemul nervos central .

Spre deosebire de boala localizată, care poate fi gestionată eficient prin intervenție chirurgicală sau radioterapie, HS multifocal urmează un curs agresiv, majoritatea pacienților murind de boală în decurs de un an de la diagnosticare . Având în vedere diagnosticul frecvent eronat al limfoamelor non-Hodgkin ca HS, regimurile de chimioterapie orientate spre limfom, cum ar fi CHOP, au părut să aibă succes în HS, deși nu este clar dacă adevăratul HS răspunde bine la aceste regimuri. Având în vedere răspunsul slab al adevăratei HS la terapia dirijată de limfom și prognosticul sumbru al acesteia, sunt necesare abordări terapeutice alternative. Descriem un caz de HS diseminat al căilor respiratorii superioare și al pielii care a apărut la un bărbat care a suferit două transplanturi renale.

2. Descrierea cazului

Acest domn în vârstă de 33 de ani s-a născut și a crescut în Africa Centrală, iar istoricul său medical anterior era semnificativ pentru două transplanturi renale pentru glomerulonefrită. El a fost menținut pe terapie de imunosupresie cu micofenolat, tacrolimus și prednison. S-a prezentat la nefrologul său plângându-se de câteva luni de dureri în gât. A fost tratat cu esomeprazol pentru un presupus diagnostic de reflux gastroesofagian. Acest lucru a oferit o ameliorare temporară, dar, în cele trei luni care au urmat, simptomele au progresat pentru a include disfagie pentru pastile și solide și o tuse progresivă cu secreții de mucus crescute.

Înrăutățirea simptomelor a determinat prezentarea sa la departamentul de urgență, unde a fost trimis pentru evaluare otolaringologică. Laringoscopia indirectă flexibilă a evidențiat leziuni multiple de-a lungul inelului Waldeyer și în regiunea supraglotică. A existat o neregularitate la nivelul aspectului inferior al amigdalei stângi și o masă neregulată exoftiziană care implica suprafața laringiană a epiglotei. Leziuni similare erau prezente la nivelul aritenoidelor (figura 1). Toate leziunile păreau a fi de natură submucoasă, cu suprafețe netede și fără ulcerații vizibile. O tomografie computerizată a gâtului a arătat multiple mase polipoide care implicau supraglota cu o oarecare îngustare a căilor respiratorii, margini lobulate ale amigdalelor palatine și ganglioni limfatici cervicali subcentimetrici împrăștiați (figura 2).

(a)

(b)

. (a)
(b)

Figura 1

Fotografii color realizate în timpul laringoscopiei indirecte flexibile. Vallecula este neimplicată, iar pe suprafața laringiană a epiglotei se observă o masă neregulată (a). Se observă excrescențe neregulate, submucoase, pe aritenoidele bilaterale, cu acumulări de secreții în regiunea postcricoidă (b).

Figura 2

Tomografie computerizată fără contrast. Tăieturile sagitală și axială demonstrează o îngustare a căilor respiratorii și îngroșarea epiglotei (cursorul este indicat pentru nivel) și a ganglionilor limfatici cervicali subcentimetrici.

Pacientul a fost supus unei laringoscopii directe asistate de microscop cu multiple biopsii dirijate ale leziunilor suspecte. Histopatologia a evidențiat o colecție de histiocite atipice care se colorează pozitiv prin imunohistochimie pentru CD45, CD45-RO, CD68, LCA, Pan-LCA, S-100 (peticit) și lizozimă (figura 3). Celulele maligne au fost negative pentru CD1a, CD21, CD30, CD3, CD20 și ALK, cu absența aproape totală a colorației MPO. Imunohistochimia LMP1 și hibridizarea in situ EBER au fost negative. Diagnosticul final a fost sarcom histiocitar.

Figura 3

(a) Microfotografie a celulelor sarcomului histiocitar. La mărire mare, celulele neoplazice din biopsia inițială de orofaringe sunt celule de dimensiuni medii spre mari, cu contururi nucleare neregulate, membrană nucleară delicată și citoplasmă palidă abundentă, în concordanță cu histiocitele atipice (H&E, mărire originală 400x). (b) Caracteristici imunohistochimice ale celulelor de sarcom histiocitar. Celulele de sarcom sunt pozitive pentru CD68 (b, mărire originală 200x), lizozimă (nu este prezentat) și CD45 (nu este prezentat). Aproximativ 10% din celulele de sarcom sunt pozitive pentru Ki-67 (nu este prezentat).

Un PET/CT a demonstrat o activitate hipermetabolică a amigdalelor palatine, a epiglotei și a pliurilor aripiglotice bilaterale. Nu au existat ganglioni cervicali pozitivi, dar a existat o activitate hipermetabolică în cadrul a doi noduli subcutanați care acoperă șoldul lateral drept și partea superioară a coapsei stângi (Figura 4). Repetarea endoscopiei a evidențiat țesut anormal suplimentar în nazofaringe și de-a lungul cornetului inferior stâng, împreună cu boala supraglotică observată anterior. Pentru a caracteriza mai bine acest neoplasm rar, au fost efectuate endoscopie nazală, laringoscopie directă repetată și amigdalectomie bilaterală. Cornetul inferior stâng și nazofaringele bilateral au evidențiat același neoplasm histiocitar observat anterior, dar probele de amigdalectomie nu au arătat nicio dovadă de malignitate. O biopsie de măduvă osoasă a fost normală.

Figura 4

(a, b, și c) Fotografii ale unei leziuni cutanate pre-CLAG-M, post-CLAG-M și post-transplant de celule hematopoietice alogene. (d, e și f) Proiecție de intensitate maximă din tomografia cu emisie de pozitroni (PET) a părții superioare a corpului și a extremității inferioare. Imaginile corespund cu momentul apariției leziunilor cutanate fotografiate în (a)-(c). (d) După CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și prednison) și ifosfamidă, carboplatin, etoposidă (ICE) de salvare, a existat o progresie a bolii cutanate cu nenumărate focare cutanate pe PET. (e) În urma tratamentului cu CLAG-M, rezolvarea aproape completă a leziunilor cutanate. PET a demonstrat o ameliorare a focarelor cutanate în concordanță cu răspunsul la terapie. (f) La cinci luni după transplantul de celule hematopoietice alogene nu există nicio dovadă de tumoră activă din punct de vedere metabolic.

Pacientul a primit ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și prednison (CHOP). După trei cicluri, simptomele sale s-au rezolvat și endoscopia căilor respiratorii superioare s-a convertit la normal. PET/CT nu a arătat nicio captare anormală de FDG în gât, dar zone crescute de activitate hipermetabolică subcutanată. El a dezvoltat noduli hiperpigmentați pe brațe și picioare, pe care biopsiile s-au dovedit a fi sarcom histiocitar. A primit un tratament de salvare cu ifosfamidă, carboplatin și etoposid (ICE), cu progresie ulterioară a bolii cutanate. Tratamentul cu cladribină, doze mari de citarabină, G-CSF și mitoxantronă (CLAG-M) a dus la un răspuns parțial, cu rezolvarea aproape completă a leziunilor cutanate la examen și PET/CT. Schema de dozare pentru CLAG-M este prezentată în tabelul 1. A primit 2 cicluri de vinblastină săptămânală, apoi un transplant de celule hematopoietice alogene alogenetice cu ciclofosfamidă/TBI mieloablativ de la un donator de frați compatibili. Nodulii cutanați s-au rezolvat în cele 2 luni care au urmat. La șaizeci de zile după transplant, o PET/CT nu a evidențiat existența unei tumori metabolic active (figura 4). Pacientul a decedat la 9 luni după transplant din cauza unei pneumonii. Autopsia nu a evidențiat nicio dovadă de HS.

3. Discuție

Sarcoamele capului și gâtului sunt entități extrem de rare, reprezentând mai puțin de 1% din toate tumorile maligne din această zonă . Sarcomul histiocitic este o tumoră agresivă, de grad înalt, care este de obicei identificată într-un stadiu avansat. Pe lângă faptul că are o complexitate diagnostică, nu există ghiduri sau un standard de îngrijire stabilit pentru tratamentul HS. Tratamentul optim pentru HS diseminat nu a fost definit, dar, având în mare parte în vedere în mare parte diagnosticarea greșită istorică a limfoamelor non-Hodgkin ca HS, acesta este abordat de obicei ca un limfom cu chimioterapie sistemică.

Studiile anterioare care au implicat HS extranodal au folosit chimioterapia, frecvent CHOP sau regimuri asemănătoare CHOP, în tratamentul inițial plus sau minus radioterapie adjuvantă, cu terapie ICE ca o salvare . Boala localizată are un prognostic destul de bun cu terapie locală, cum ar fi XRT sau excizia chirurgicală. Un raport de 14 cazuri ilustrează cazul unui HS al cavității nazale care a răspuns bine la excizia largă și la radioterapie . Un al doilea raport de 5 cazuri a raportat 1 caz de boală palatină localizată tratată cu succes doar prin intervenție chirurgicală. Celelalte patru cazuri au decedat în termen de 15 luni de la diagnosticare din cauza sarcomului histiocitar progresiv . HS a SNC a fost tratată cu o varietate de modalități în diferite combinații. Poate că cea mai comună abordare a început cu rezecția parțială a tumorii urmată de radioterapie și chimioterapie adjuvantă . Alți autori raportează utilizarea doar a radioterapiei atunci când locul tumorii nu a fost favorabil exciziei, fie folosind radioterapie conformațională tridimensională și/sau radiații externe pe tot creierul. Alții au folosit rezecția repetată sau chimioterapia singură, deși aceste regimuri de tratament sunt mai puțin frecvente în literatura de specialitate . Indiferent de regimul de tratament, rezultatele au fost până în prezent slabe în cazul bolii multifocale, aproape toți pacienții raportând o recidivă locală sau la distanță a bolii la câteva luni după terapie.

Din motive istorice, în principal diagnosticarea eronată a limfoamelor non-Hodgkin ca HS, a fost utilizată terapia orientată spre limfom, cum ar fi CHOP sau regimurile de tip CHOP, în ciuda lipsei de date privind superioritatea față de terapiile orientate spre histiocite . Cladribina, citarabina și vinblastina au toate o activitate documentată în histiocitoza Langerhans, dar nu au fost raportate ca fiind active în sarcomul histiocitar . Aplicarea CLAG-M la acest pacient a dus la un răspuns parțial care a fost menținut cu vinblastină ca o punte către HCT alogenic. Rezultatele transplantului de celule hematopoietice prin HCT alogenic pentru sarcomul histiocitar au fost rareori raportate și nu se cunoaște regimul optim de condiționare. HCT alogenic mieloablativ cu condiționare cu ciclofosfamidă/TBI la acest pacient a produs în cele din urmă un răspuns complet, posibil datorită condiționării singure, având în vedere capacitatea de răspuns la radiații a acestei boli și/sau efectul grefă contra tumoră.

HS care apare după transplantul de organe solide a fost raportat rar în literatura de specialitate și ridică posibilitatea ca HS să fie un neoplasm legat de tratament, deoarece pacientul a fost pe bază de micofenolat mofetil de lungă durată, sau o tulburare neoplazică posttransplant. Kramer și colab. au raportat un caz de infecție persistentă cu virusul Epstein-Barr și au raportat un sarcom histiocitar cu pozitivitate pentru antigenul nuclear Epstein-Barr și ADN EBV care a apărut la 1 an după transplantul renal . În special, virusul Epstein-Barr nu a fost detectat în tumora sau în serul pacientului. Castro et al. au raportat patru cazuri de HS apărute după tratamentul pentru leucemie acută limfoblastică, sugerând că HS poate fi un fenomen legat de tratament sau poate fi rezultatul unei posibile transdiferențieri a clonei ALL, deoarece un subset de neoplasme histiocitare din studiu a împărtășit fie un marker clonal, fie o semnătură genetică comună cu clona ALL originală . Mai multe rapoarte de caz au documentat relații genetice clonale între limfomul non-Hodgkin anterior și HS ulterior, sugerând transdiferențierea. În special, acest pacient nu a avut niciun PTLD documentat și se presupune că HS este o malignitate izolată.

Utilizarea CLAG-M nu a fost documentată anterior în HS, dar a dat un răspuns parțial după progresia bolii cu CHOP și ICE. În cele din urmă, pacientul a obținut o remisiune completă după transplantul de celule hematopoietice alogenetice folosind ciclofosfamidă/TBI condiționat durabil până la decesul său din cauza unei pneumonii bacteriene. În acest caz de HS, chimioterapia dirijată de histiocite a fost superioară regimurilor dirijate de limfom pentru tratamentul HS. Acest caz susține CLAG-M ca un posibil regim de tratament pentru HS și utilizarea HCT alogenic ca consolidare a răspunsului la chimioterapie.

Conflict de interese

Autorii declară că nu există niciun conflict de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.

Recunoaștere

Această lucrare a fost susținută de un NIH T32 Institutional Research Training Grant (DC000128) pentru Ryan K. Orosco.

.