Ce este sindromul Costello?

Sindromul Costello este o afecțiune genetică rară în care indivizii afectați au un aspect facial distinct, păr creț, piele flască, anomalii cardiace și întârzieri cognitive.

Sindromul Costello mai este cunoscut și sub numele de sindromul faciocutaneoscheletal.

Care sunt cauzele sindromului Costello?

Sindromul Costello este o RASopatie. rezultă dintr-o mutație germinală heterozigotă de origine paternă a genei HRAS prezentă pe cromozomul 11p15.5. Mutațiile sunt limitate la un spectru îngust pe reziduul p.Gly12Ser al HRAS. HRAS controlează în mod normal diferențierea și funcția celulară.

• O mutație are ca rezultat o hiperactivitate necontrolată a căii RAS a proteinei kinazei activate de mitogen (MAPK) din cauza lipsei de suprimare normală de către HRAS.
• Aceasta duce la creșterea tumorilor benigne și maligne.
• Se poate observa o variație fenotipică din cauza altor factori modificatori.
• Mutațiile germinale sunt observate la majoritatea indivizilor cu sindromul Costello, în timp ce mutațiile somatice cu pierdere de heterozigozitate sunt asociate cu tumori maligne.

Sindromul Costello rezultă de obicei dintr-o mutație de novo, astfel încât nu există antecedente familiale ale acestei afecțiuni. Bărbații și femeile sunt afectați în mod egal.

Genetica sindromului Costello

*Credit: Genetics 4 Medics.

Care sunt caracteristicile clinice ale sindromului Costello?

Simptomele sindromului Costello evoluează de-a lungul unei perioade de timp, iar întârzierea în dezvoltare este frecventă. Caracteristicile clinice cheie sunt:

• Macrocefalie (cap mare) și macrosomie (corp mare) la naștere
• Trăsături faciale aspre
• Hipoglicemie (nivel scăzut de zahăr în sânge)
• Alimentația dificultăți de hrănire și retard de creștere postnatală
• Tachiaritmie inexplicabilă (ritm cardiac crescut)
• Hipotonie (tonus muscular scăzut)
• Vocea aspră.

Caracteristicile perinatale pot include:

• Naștere prematură
• Lichid amniotic excesiv în uter (ceea ce duce la afecțiuni precum hidrops și polihidramnios)
• Macrosomie cu nucă. îngroșare a nounelor
• Oase lungi scurte și postură anormală a mâinilor
• Anomalii cardiace și renale la o scanare prenatală
• Tachiaritmie fetală
• Displazie limfatică.

Hiperpigmentarea pielii cu pliuri adânci și piele lăsată pe mâini și picioare trebuie să ridice suspiciunea clinică de sindrom Costello în timpul copilăriei. Alte trăsături care pot apărea de-a lungul vieții pacientului pot include:

• Caracteristicile faciale:
• Macrocefalie cu o frunte înaltă
• Îngustarea bitemporală
• Larg.urechi mari și rotite posterior, cu lobii urechilor pliați
• O punte nazală plată cu pliuri epicantice
• O mandibulă pătrată cu bărbie ascuțită
• Limbă proeminentă
• Pomeți și buze pline, cu o gură largă
• Tracte caracteristice ale mâinilor:
• Hipermobilitate cu deviație ulnară
• Date întinse cu vârfuri spate
• Probleme ortopedice:

:

• Gât scurt și curbură inversată a gâtului (cifoză cervicală)
• Anomalii ale coloanei vertebrale
• Deformitate toracică cu asimetrie a sternului și a cutiei toracice
• Laxitate articulară cu deformare pozițională a piciorului
• Tendon achilian strâns.

Modificări caracteristice ale pielii, părului și unghiilor (detaliate mai jos)

Statura scurtă

Macrocefalie relativă

Dificultate în alimentație

Deficiențe de dezvoltare .

Sindromul Costello

Care sunt manifestările dermatologice ale sindromului Costello?

Defectele ectodermice care implică pielea, părul, unghiile și modificările mucoaselor sunt frecvente și adesea distinctive.

Pelea

Principalele manifestări dermatologice ale sindromului Costello pot include:

• Pelea moale și redundantă pe gât, mâini și picioare
• Hiperkeratoză a palmelor și tălpilor, și calusuri pe fețele dorsale ale mâinilor și picioarelor
• Peleu liber cu pliuri palmare și plantare adânci
• Plisuri distale ale vârfurilor degetelor cu pahidermatoglicemie și dermatoglife punctate (amprente) care evoluează odată cu vârsta
• Pahidermatoglicemie, observată clinic ca un model exagerat de crestături pe palme și vârfurile degetelor și histologic ca hiperkeratoză epidermică marcată, acantoză, papilomatoză și hipergranuloză
• Papiloame periorificiale în zonele perinasală, periorală și perianală; acestea pot fi observate, de asemenea, pe trunchi, extremități și axile; papiloamele care apar ca niște plăcuțe cutanate sau noduli sesili pot fi, de asemenea, veruci sau keratoze virale și acestea se manifestă de obicei după copilărie
• Pachidermatoglyphia, acantoza nigricană malignă și papilomatoza cutanată floridă care apar la același pacient pot sugera o dereglare a factorului de creștere transformant alfa sau a factorului de creștere epidermică.

Unghiile

Defectele unghiilor în sindromul Costello se manifestă prin unghii distrofice cu creștere lentă, triunghiulare și fragile, cu striații longitudinale.

Părul

Modificările părului în sindromul Costello pot include:

• Părul care poate fi blond sau pigmentat, dar diferit ca tip de cel al altor membri ai familiei
• Păr subțire și ondulat, cu bucle strânse care dau un aspect de „nor de bucle” creț
• Sprâncene groase și gene neobișnuit de lungi – uneori necesitând o tunsoare regulată.

Se poate observa alopecie, dar aceasta este o trăsătură mai frecventă în sindromul cardiofaciocutanat. Căderea părului cu modificări cutanate dă un aspect îmbătrânit prematur la adulți.

Anomalii pigmentare

Hiperpigmentarea generalizată a pielii este observată la o treime dintre indivizi; acantoza nigricană este, de asemenea, raportată la o treime din populația afectată, cu plăci catifelate care apar pe gât și în zonele de flexie și, uneori, pe lobii posteriori ai urechilor – acestea pot fi verucoase la indivizii mai în vârstă.

Mucoase

Este importantă o examinare orală pentru hipertrofia gingivală și papule mucocutanate labiale, deoarece acestea sunt ambele caracteristici distincte ale sindromului Costello.

Fosensibilitate

Peste jumătate dintre persoanele cu sindromul Costello nu le place expunerea la soare sau sunt extrem de fotosensibile, iar trei sferturi dintre persoanele afectate raportează intoleranță la căldură.

Cum se diagnostichează sindromul Costello?

Diagnosticul prenatal este suspectat din caracteristicile fenotipice și au fost raportate teste antenatale de confirmare a mutației HRAS.

Diagnosticul postnatal este confirmat prin identificarea mutațiilor HRAS. Peste 80% dintre persoanele afectate au mutații care afectează reziduul p.Gly12Ser și, mai rar, p.Gly12A. Au fost descrise mutații rare asociate fie cu un fenotip ușor, fie cu un fenotip sever.

Testările de rutină cu microarray cromozomal și cariotip pot fi non-diagnostice .

Care este diagnosticul diferențial pentru sindromul Costello?

Sindroamele de hipercreștere, cum ar fi sindromul Beckwith-Wiedemann și sindromul Simpson-Golabi-Behmel, cu macrosomie și hipoglicemie, pot fi confundate cu sindromul Costello în perioada neonatală.

Sindroamele miopatiilor congenitale cu hipotonie pot fi, de asemenea, confundate cu sindromul Costello.

• Sindromul Cutis laxa datorat unui deficit de elastină subiacent are ca rezultat falduri cutanate pendulante și un aspect facial caracteristic de „câine de vânătoare”, ca și cum pielea ar fi prea mare pentru corp.
• Sindroamele mucopolizaharidozelor (o boală metabolică datorată unei absențe a enzimelor care digeră zahărul) se pot prezenta cu trăsături faciale grosiere, modificări ale părului, organomegalie și întârzieri mai severe în dezvoltare.

Ca și sindromul Costello, alte sindroame RASopate, cum ar fi sindromul Noonan, sindromul cardiofaciocutanat și tulburarea asemănătoare sindromului Noonan cu sindrom de păr anagen liber, se pot manifesta, de asemenea, cu macrosomie neonatală, trăsături faciale grosiere, modificări pigmentare ale pielii, anomalii ale părului, eșecul creșterii și întârzieri în dezvoltare.

• Faciesul caracteristic, modificările cutanate, anomaliile mâinilor, tahiaritmiile și dificultățile de hrănire cu retard de creștere postnatală ajută la diferențierea sindromului Costello de alte sindroame de macrosomie.
• O tahiaritmie atrială haotică, cardiomiopatia hipertrofică, papilomatoza și hiperkeratoza, precum și sprâncenele mai pline și părul creț sunt mai frecvente în sindromul Costello decât în sindromul cardio-facio-cutanat Noonan.
• Stenoza pulmonară este mai frecventă în sindromul Noonan.
• Hiperpigmentarea generalizată, ulerythema ophryogenes, keratosis pilaris, naevi melanocitari multipli și malformațiile vasculare sunt mai frecvente în sindromul cardio-facio-cutanat și în sindromul Noonan.
• În timp ce există o suprapunere fenotipică semnificativă între sindroamele RASopathy, indivizii cu sindromul Costello sunt mai predispuși să prezinte papiloame cutanate, keratodermie palmoplantar și sprâncene pline, și sunt mai puțin predispuși să prezinte ulerythema ophryogenes, keratosis pilaris sau naevi melanocitari multipli .

Care este riscul de cancer în sindromul Costello?

Câteva mutații somatice în gena HRAS predispun indivizii cu sindromul Costello la un risc crescut de neoplazii, cu un risc de 15% pe parcursul vieții de a dezvolta tumori maligne. Există un risc ridicat de a dezvolta rabdomiosarcom (cancer la nivelul mușchilor atașați de oase), neuroblastom (cancer al țesuturilor nervoase) sau carcinom cu celule tranziționale al vezicii urinare în timpul copilăriei și adolescenței.

Care este tratamentul pentru sindromul Costello?

Nu există tratament pentru sindromul Costello. Cu toate acestea, există măsuri generale de susținere recomandate pentru gestionarea sindromului. Acestea includ:

• O abordare multidisciplinară în echipă
• Educația și sprijinul părinților
• Nutriție enterală cu tuburi nazogastrice sau gastrice în timpul copilăriei
• Terapie fizică pentru complicațiile musculo-scheletice
• Fizioterapie, terapie ocupațională, logopedie și terapie de limbaj și sprijin pentru terapia de dezvoltare, inclusiv utilizarea tehnologiei de asistare
• Intervenții asupra căilor respiratorii și a căilor respiratorii, dacă există anomalii anatomice
• Terapie cu hormoni de creștere pentru creșterea deficitară și controlul metabolic
• Intervenții ortopedice, după cum este indicat
• Chirurgie pentru complicațiile neoplazice
• Tratamentul leziunilor cutanate cu keratolitice (de ex, cremă de uree) pentru hiperkeratoză, crioterapie sau excizia papiloamelor.

Supravegherea și îngrijirea de rutină a pielii trebuie întreprinse pentru a asigura recunoașterea la timp, evaluarea diagnostică și terapia promptă.

• Ecocardiografie pentru aritmii cardiace
• Ecografie abdominală și pelviană
• Analiză urinară pentru urme de sânge
• Supraveghere tumorală.

Consilierea genetică ar trebui oferită tuturor familiilor cu copii afectați, astfel încât acestea să înțeleagă riscul de sindrom Costello în viitoarele sarcini. Ar trebui discutate riscurile de neoplasme și nevoia de supraveghere. Indivizii afectați nu continuă să aibă copii, dar ar exista o șansă de 50% de a avea urmași afectați dacă s-ar reproduce.