Canalele ionice de detectare a acidului (ASIC) sunt canale cationice independente de voltaj care detectează scăderi ale pH-ului extracelular. Dereglarea ASIC-urilor stă la baza unui număr de patologii. De un interes deosebit este ASIC3, care este recunoscut ca fiind un senzor cheie al durerii induse de acizi și este important în stabilirea durerii care rezultă din afecțiuni inflamatorii, cum ar fi artrita reumatoidă. Astfel, identificarea de noi modulatori ASIC3 și înțelegerea mecanică a modului în care acești compuși modulează ASIC3 ar putea fi importante pentru dezvoltarea de noi strategii de contracarare a efectelor dăunătoare ale activității ASIC3 dereglate în inflamație. Aici, raportăm identificarea unor noi modulatori ASIC3 pe baza agonistului ASIC3, 2-guanidina-4-metilchinazolina (GMQ). Printr-un screening in silico ghidat de GMQ al medicamentelor aprobate de Food and Drug administration (FDA), au fost selectați 5 compuși care au fost testați pentru modularea ASIC3 de șobolan (rASIC3) folosind electrofiziologia patch-clamp cu celule întregi. Dintre medicamentele alese, guanabenz (GBZ), un agonist al α2-adrenoceptorului, a produs efecte similare cu GMQ asupra rASIC3, activând canalul la pH fiziologic (pH 7,4) și potențând răspunsul său la stimuli ușor acizi (pH 7). S-a propus ca Sephin1, un derivat GBZ care nu are activitate α2-adrenoceptor, să acționeze ca un inhibitor selectiv al unei subunități de reglare a fosfatazei proteice 1 induse de stres (PPP1R15A) cu potențial terapeutic promițător pentru tratamentul sclerozei multiple. Cu toate acestea, am constatat că, la fel ca GBZ, sephin1 activează rASIC3 la pH 7,4 și îi potențează răspunsul la stimularea acidă (pH 7), adică sephin1 este un nou modulator al rASIC3. Mai mult, experimentele de andocare au arătat că, la fel ca GMQ, GBZ și sephin1 interacționează probabil cu domeniul senzor de ligand neprotonic al rASIC3. În general, aceste date demonstrează utilitatea analizei computaționale pentru identificarea unor noi modulatori ASIC3, care pot fi validați cu ajutorul analizei electrofiziologice și pot duce la dezvoltarea unor compuși mai buni pentru direcționarea ASIC3 în tratamentul afecțiunilor inflamatorii.

.