Provocări pentru utilitatea endofenotipurilor

Pentru că diagnosticele sunt obținute ca un aspect de rutină al tratamentului clinic și al cercetării psihopatologice, acestea sunt ușor de obținut fără a suporta costuri suplimentare. Măsurătorile endofenotipurilor, dimpotrivă, necesită de obicei o evaluare intensivă de laborator de către personal calificat, folosind proceduri costisitoare și consumatoare de timp care sunt potențial descurajante pentru participanți. O evaluare a raportului cost-beneficiu sugerează că, pentru a contribui la descoperirea de gene, endofenotipurile trebuie să aibă proprietăți care să facă ca aplicarea lor să fie rentabilă. În mod ideal, acestea ar trebui să fie mai simple din punct de vedere genetic decât fenotipurile clinice, ceea ce face ca arhitectura lor genetică să fie mai ușor de detectat. Acestea ar trebui, de asemenea, să fie asociate cu variante genetice care au efecte mari, dar cât de mare este necesar un efect pentru ca o variantă genetică să aibă utilitate practică este deschis la dezbatere. Dacă efectele sunt de aceeași magnitudine ca și cele observate pentru fenotipurile clinice, vor fi necesare megasemantioane la fel de mari, dar mult mai greu de obținut pe bază de consorțiu, ceea ce este probabil să prezinte o barieră practică.

Într-o serie de lucrări, colegii mei și cu mine am extras 17 endofenotipuri din cinci protocoale electrofiziologice, inclusiv activitatea electroencefalografică spontană înregistrată la nivelul scalpului, potențialele legate de evenimente cerebrale într-o sarcină de discriminare a stimulilor vizuali, o măsură de urmărire oculară antisacadică a controlului inhibitor, modularea emoțională a reflexului de clipire a ochilor de tip startle defensiv și excitarea sistemului nervos simpatic indexată prin activare electrodermică . Am folosit aceleași analize a priori pentru toate cele 17 endofenotipuri și am publicat rezultatele simultan, pentru a evita numeroasele probleme despre care se crede că explică rezultatele științifice ireproductibile. Am folosit un eșantion epidemiologic neevidențiabil de peste 4900 de participanți gemeni și familiști, care a fost în mare parte reprezentativ pentru populația statului Minnesota. Prin urmare, rezultatele nu au fost condiționate de criterii de includere sau de excludere impuse în mod arbitrar, ceea ce poate complica reproductibilitatea. Am investigat variantele comune și rare și am efectuat analize empirice, bazate pe descoperiri, precum și analize ale genelor candidate și ale polimorfismelor de un singur nucleotid (SNP) bazate pe ipoteze.

‘Moștenirea SNP’ a fost evaluată folosind analiza complexă a trăsăturilor la nivelul genomului, care a confirmat că indivizii neînrudiți care au avut același endofenotip au avut SNP-uri în comun. De aici, putem concluziona că, în acest eșantion de studiu, endofenotipurile investigate au fost ereditare și că semnalul lor genetic a putut fi detectat în SNP-urile examinate. Cu toate acestea, nu am reușit să coroborăm niciunul dintre rezultatele raportate anterior în literatura de specialitate. Cea mai puternică dimensiune a efectului pe care am găsit-o a fost pentru eroarea antisacadă și, chiar dacă, fără îndoială, a fost umflată, efectul a reprezentat mai puțin de 1% din varianța în controlul inhibitor antisacadă. Potențialul P300 legat de eveniment – devierea pozitivă a undelor cerebrale care apare la aproximativ 300 ms după un eveniment neașteptat – a fost legat de peste o jumătate de duzină de tulburări diferite și este unul dintre cele mai studiate și validate endofenotipuri. Cea mai mare dimensiune a efectului pe care am găsit-o pentru P300 ar necesita un eșantion de peste 20.000 de indivizi pentru a atinge semnificația la nivel de genom. Am concluzionat că niciunul dintre endofenotipurile noastre nu a fost asociat cu variante genetice care au avut dimensiuni mari ale efectului. Endofenotipurile noastre s-au dovedit a fi trăsături complexe poligenice, la fel ca și fenotipurile clinice cu care sunt asociate. În această privință, ele se aseamănă foarte mult cu biomarkerii genetici asociați cu afecțiuni relevante din punct de vedere medical, cum ar fi nivelul colesterolului, densitatea minerală osoasă, indicele de masă corporală și frecvența cardiacă .

Cu excepția frecvenței cardiace în repaus, care nu a primit aproape nicio atenție ca posibil endofenotip, dar care a fost asociată cu succes cu variante genetice de către cercetătorii în domeniul biomarkerilor medicali, nu există niciun endofenotip psihiatric care să aibă variante genetice verificate acceptate pe scară largă . Nu putem spune că o astfel de descoperire nu va apărea niciodată, dar putem spune că urmărirea la nesfârșit a unei strategii de cercetare pe eșantioane mici, cu putere insuficientă, cu speranța că aceasta va produce un fel de descoperire genetică revoluționară, este puțin probabil să aibă succes. Cu dimensiuni ale eșantioanelor de ordinul zecilor de mii, ar trebui să fim capabili să dăm substanță arhitecturii genetice a endofenotipurilor, dar cu un cost care este probabil să fie considerabil mai mare decât cel asociat cu încrederea în măsurile care se bazează pe chestionare și interviuri.

.