Durerea de pătrundere (BTP) este resimțită de mulți pacienți care sunt tratați cu opioide în timpul tratamentului durerii cronice persistente. Așa cum a fost descris în articolul anterior, sunt recunoscute 4 tipuri de BTP: eșec la sfârșitul dozei (EOD); incident, previzibil (IP); incident, imprevizibil (IUP); și idiopatic/spontan (IS). Această trecere în revistă va prezenta intervențiile farmacologice disponibile pentru gestionarea diferitelor tipuri de BTP.

Opioidele sunt adesea prescrise pentru gestionarea durerii cronice de origine oncologică și necanceroasă. Opioidele cu acțiune îndelungată, prescrise pentru controlul componentei persistente, de bază, a durerii cronice, sunt caracterizate de un debut lent al acțiunii și de un profil farmacocinetic cu vârfuri și văi minime care determină niveluri sanguine stabile pe toată perioada de administrare a dozei.1 Această clasă de opioide include fentanilul transdermic; metadona; morfina cu eliberare controlată (CR), cu eliberare susținută și cu eliberare prelungită (ER); oxicodona CR; tramadol ER; și oximorfonă ER.

Opioidele cu acțiune scurtă, care includ codeina, hidrocodona, hidromorfonul, morfina, oxicodona, tramadolul și oxymorfonul, sunt în general recomandate pentru tratamentul durerii acute, deoarece debutul acțiunii lor este mai rapid decât opioidele cu acțiune prelungită. Această clasă de opioide are o utilitate limitată pentru tratamentul BTP, deoarece debutul eficacității poate fi mai mare de 30 de minute, în timp ce timpul median până la intensitatea maximă a BTP este de aproximativ 10 minute.2 Prin urmare, pentru a trata BTP, sunt necesari agenți cu acțiune mai rapidă.

Opioidele cu acțiune scurtă, cu debut imediat, sunt disponibile pentru tratamentul BTP. Profilul farmacocinetic al acestor medicamente, care sunt formulări de fentanil concepute pentru o absorbție orală rapidă, reflectă cel mai bine modelul temporal al episoadelor de BTP.

Înainte de a decide asupra unei strategii de control al BTP, este important să se ia în considerare dacă terapia cu opioide utilizată pentru a controla componenta persistentă a durerii cronice este adecvată. În general, episoadele frecvente de BTP sunt probabil un indiciu al unei dureri persistente tratate inadecvat. Atunci când un pacient experimentează mai mult de 4 episoade de BTP pe zi, se justifică reevaluarea cauzei durerii și/sau a abordării de gestionare a durerii cronice.3 Un tratament eficient al BTP necesită o strategie adaptată pentru fiecare pacient în parte, care să ia în considerare cauza și tipul episoadelor de BTP. Deși opioidele cu acțiune imediată și cu durată scurtă de acțiune reprezintă terapia primară, intervențiile nonfarmacologice suplimentare sunt, de asemenea, adesea utile. Acestea includ terapia fizică, modificarea comportamentului și abordările psihologice, cum ar fi terapia cognitiv-comportamentală.4,5

Un alt considerent care s-a dovedit că afectează acceptarea de către pacient’nt a unui anumit medicament este calea de administrare. Într-un studiu efectuat pe 100 de pacienți cu dureri cronice legate de cancer, participanților li s-a cerut să completeze un chestionar privind acceptabilitatea a 9 căi de administrare (orală, rectală, nazală, sublinguală, transmucosală, inhalatorie și injectabilă subcutanată, intramusculară și intravenoasă) pentru controlul BTP ușoare spre moderate și severe. De asemenea, au fost colectate motivul inacceptabilității și experiența fiecărui pacient’nt cu fiecare cale. Rezultatele sugerează că calea orală este cea mai acceptabilă, în timp ce timpul relativ lung până la debutul eficacității medicamentelor orale a fost principalul motiv de inacceptabilitate. Calea rectală a fost cea mai puțin acceptabilă. Atunci când sunt comparate injecțiile, cea subcutanată este preferată mai degrabă decât cea intramusculară sau intravenoasă. În general, gradul de acceptabilitate este evaluat mai scăzut atunci când pacientul are mai puțină experiență cu o anumită cale de administrare, ceea ce este adesea cazul cu cele mai noi căi de administrare, cum ar fi cea nazală, transmucosală sau inhalată.6

Opțiuni de tratament pentru BTP

Când un pacient raportează în mod constant apariția episoadelor de BTP în principal la sfârșitul perioadei de administrare a dozei de opioide, trebuie suspectată eșecul EOD. În acest subtip de BTP, nivelurile circulante ale opioidului prescris pentru componenta de bază a durerii cronice nu mai sunt suficiente pentru o analgezie adecvată. Următorul algoritm de gestionare a durerii poate oferi ameliorare fără a fi nevoie de medicamente suplimentare specifice BTP: (1) creșteți doza de opioid cu durată lungă de acțiune utilizat în prezent; (2) dacă apar efecte secundare inacceptabile la această doză mai mare, utilizați o doză mai mică (divizați doza mai mare) și administrați-o mai frecvent; (3) dacă BTP EOD apare aproape de sfârșitul unei perioade specifice de dozare (de exemplu, doza de dimineață), dozajul asimetric poate fi benefic—în acest exemplu, o doză mai mare ar fi administrată dimineața față de seara; (4) rotiți pacientul la un opioid alternativ cu durată lungă de acțiune și monitorizați incidența BTP.3

IP BTP se caracterizează prin episoade asociate cu anumite activități, cum ar fi efortul fizic sau circumstanțe stresante. Pacienții pot adesea prezice debutul acestui subtip de BTP și, dacă debutul durerii este suficient de lent (~30 de minute), prevenirea unui episod este posibilă prin administrarea unui opioid cu acțiune scurtă înainte de un atac.3

Pacienții care se confruntă cu BTP IUP sau BTP IS nu pot prezice debutul unui episod și, prin urmare, nu pot fi pretratați. Tratamentul acestor subtipuri de BTP poate fi problematic și necesită un agent cu debut de acțiune foarte rapid—chiar și opioidele cu acțiune scurtă sunt nepotrivite în acest caz, deoarece debutul lor de acțiune are loc în 15-20 de minute, atinge un vârf între 30 și 45 de minute7 și durează între 3 și 6 ore, în timp ce BTP durează de obicei între 30 și 60 de minute.8 Evoluția în timp a activității opioidelor cu debut imediat se apropie cel mai bine de cea a episoadelor de BTP, ceea ce face ca aceștia să fie agenții de elecție pentru controlul BTP de tip IUP și IS.2,9,10 Opioidele cu debut rapid aprobate de US Food and Drug Administration (FDA) au următoarele avantaje: se utilizează fentanil, care este foarte lipofil și traversează rapid membrana bucală și bariera hematoencefalică; timpul lor de înjumătățire scurt reflectă evoluția în timp a BTP; și sunt administrate pe cale orală.

Tabloul

Cele 2 opioide cu acțiune scurtă, cu debut rapid, aprobate în prezent de FDA pentru tratamentul BTP sunt citratul de fentanil transmucosal oral (OTFC) și tableta bucală de fentanil (FBT). Ambele medicamente au fost studiate inițial pentru controlul BTP la pacienții care luau deja opioide pentru gestionarea durerii legate de cancer. Studii ulterioare și experiența clinică la pacienții tratați cu opioide care suferă de dureri cronice persistente de origine necanceroasă au confirmat, de asemenea, utilitatea acestora pentru tratamentul BTP la această populație de pacienți. Proprietățile generale ale acestor medicamente sunt comparate în .11-15

OTFC este o formulă de citrat de fentanil încorporat într-o pastilă îndulcită pe un stick care se dizolvă în gură, eliberând o parte din doză prin mucoasa sublinguală și bucală. Un studiu randomizat, dublu-orb, de dozare a dozei de OTFC a fost efectuat la 62 de pacienți adulți tratați cu fentanil transdermic pentru dureri persistente asociate cu diverse tipuri de cancer, cel mai frecvent pulmonar și de prostată. S-a constatat o doză sigură și eficientă de OTFC pentru 76% dintre pacienți și nu a fost detectată nicio relație semnificativă între regimul opioid utilizat pentru ameliorarea durerii inițiale și doza de OTFC eficientă pentru controlul BTP.16

Într-un al doilea studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat pe 92 de pacienți cu dureri asociate cancerului care sufereau cel puțin un episod de BTP pe zi, OTFC a fost semnificativ superior placebo, măsurat prin modificări ale scorurilor de intensitate a durerii și ameliorarea generală a durerii. De asemenea, utilizarea medicației de salvare a fost semnificativ mai mică (15% față de 34%; P <.0001) în grupul OTFC în comparație cu placebo.7 Atunci când a fost comparat cu sulfatul de morfină cu eliberare imediată într-un studiu randomizat, dublu-orb, încrucișat, efectuat pe 134 de pacienți cu cancer, OTFC a fost superior pentru gestionarea BTP prin diferențele de intensitate a durerii, ameliorarea durerii și scorurile privind performanța globală a medicației.10

O analiză recentă a datelor din 3 studii cu OTFC pentru BTP la pacienții cu cancer (N = 188) sugerează că doza de OTFC ar trebui individualizată în funcție de răspunsul fiecărui pacient&#8217;nt pentru BTP, iar această strategie de titrare ar trebui să fie separată de cea utilizată pentru medicația prescrisă pentru tratamentul componentei persistente a durerii lor.17 Au fost elaborate ghiduri de dozare pentru OTFC pe baza experienței clinice atât pentru durerea legată sau nu de cancer.18

FBT este conceput pentru a spori absorbția fentanilului prin mucoasa bucală folosind o reacție efervescentă care crește rata de dizolvare a comprimatelor și permeabilitatea membranară. În comparație cu OTFC, o proporție mai mare de fentanil este absorbită pe cale transmucosală în FBT (48% față de 22%), iar timpul până la concentrația plasmatică maximă este aproximativ jumătate din cel al OTFC.

Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, efectuat pe 123 de pacienți cu cancer tratați cu opioide, diferențele de intensitate a durerii, ameliorarea durerii și performanța globală a medicației au fost semnificativ mai mari pentru FBT decât pentru placebo la toate punctele de timp.2

A fost întreprinsă o analiză intermediară de 3 luni a unui studiu de siguranță de 1 an, deschis, cu etichetă deschisă a FBT la pacienții cu BTP legat de cancer. În acest studiu, 158 de pacienți aflați în tratament cu morfină pentru controlul durerii persistente au primit cel puțin 1 doză de FBT; expunerea medie la FBT a fost de 70,7 zile. Cele mai frecvente evenimente adverse (EA) au fost tipice opioidelor&#8212;greață, vărsături, amețeli, oboseală și cefalee&#8212;în timp ce cele mai frecvente EA grave de pneumonie și deshidratare erau așteptate la o populație de pacienți cu cancer.

Descontinuarea din cauza EA a fost de 20%, cele mai frecvente motive raportate fiind durerea persistentă necontrolată, cancerul pulmonar metastatic și greața. AE la nivelul mucoasei orale, inclusiv ulcerații, eritem și durere, au dus la întreruperea tratamentului de către 2 pacienți, iar sedarea a fost raportată de 1 pacient ca motiv de întrerupere. Nu au fost raportate cazuri de depresie respiratorie sau de aspirație a comprimatelor.19

Eficacitatea FBT pentru controlul BTP la pacienții tratați cu opiacee cu dureri cronice de origine necanceroasă a fost studiată în 2 studii randomizate, controlate cu placebo. Un studiu a inclus 102 pacienți care sufereau de dureri neuropatice cronice de diverse etiologii, cel mai frecvent neuropatie periferică diabetică, leziuni traumatice și sindromul durerii regionale complexe. O doză eficientă de FBT a fost identificată la 80 de pacienți în faza de titrare deschisă a studiului, iar 79 au intrat în faza dublu-orb. Măsura primară de eficacitate a fost suma medie a diferențelor de intensitate a durerii pentru perioada de 60 de minute după administrarea dozei (SPID60), care a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu FBT în comparație cu cei din grupul placebo (9,63 față de 5,73; P <.001). Diferențe semnificative în ceea ce privește intensitatea durerii au fost înregistrate încă de la 10 minute postdoză (0,74 vs 0,43; P <.05). Cele mai frecvente reacții adverse, tipice celor observate în studiile cu opioide, au inclus greață, amețeli, somnolență și vărsături.11

FBT a fost, de asemenea, studiat la 105 pacienți cu dureri lombare cronice, dintre care a fost identificată o doză eficientă pentru 84 de pacienți în faza de titrare în regim deschis și pentru 77 de pacienți în faza dublu-orb. Scorurile SPID60 au fost semnificativ mai mari din punct de vedere statistic pentru pacienții tratați cu FBT comparativ cu placebo (P <.0001), cu diferențe semnificative în ceea ce privește intensitatea durerii și ameliorarea durerii începând cu 10 și, respectiv, 15 minute. FBT a fost bine tolerat, cu reacții adverse tipice celor observate în cazul opioidelor.12

Într-o analiză intermediară de 4 luni a unui studiu în curs de desfășurare pentru FBT la 94 de pacienți cu dureri cronice de etiologii mixte, s-a constatat că FBT a fost sigur și bine tolerat. Greața și amețelile au fost cele mai frecvente reacții adverse; 3 pacienți au întrerupt studiul din cauza reacțiilor adverse, iar 22 de pacienți au prezentat reacții adverse la nivelul locului de aplicare, cum ar fi durere, iritație și ulcerații.20 Este important de reținut că atât FBT, cât și OTFC sunt aprobate pentru a fi utilizate numai la pacienții care iau deja un opioid pe bază de prescripție medicală pentru durere cronică și care s-au dovedit a tolera opioidele. De asemenea, trebuie respectate cu atenție ghidurile de dozare pentru a preveni un potențial supradozaj.13,21 Pot apărea reacții adverse grave sau decesul atunci când acești factori nu sunt luați în considerare.

Farmacoterapii experimentale pentru BTP

O serie de medicamente experimentale pe bază de opioide și neopioide se află în diferite stadii de dezvoltare pentru tratamentul BTP. Midazolam22 , o formulă intranazală autoadministrată de ketamină23 și protoxidul de azot inhalat autoadministrat24 se numără în grupul celor non-opioide.

Formulații noi de opioide care utilizează diverse căi de administrare sunt, de asemenea, în curs de studiu pentru BTP, inclusiv metadona25 orală; buprenorfina26 sublinguală; fentanilul27,28 intranazal, morfina29,30 și sufentanil31; sufentanil32,33 sublingual și metadona34; și morfina35 subcutanată și intravenoasă36. În plus, fentanilul BEMA, care este formulat pentru administrare transbucală sub forma unui disc de polimer dizolvabil, este, de asemenea, în curs de investigare.37

Identificarea și monitorizarea riscului de abuz de opioide

Există terapii eficiente pentru tratarea BTP de care suferă frecvent pacienții tratați cu opioide pentru durere cronică. Este important să se identifice subtipul de BTP pentru a determina cea mai bună strategie de tratament al durerii unui individ&#8217;s și pentru a obține o îmbunătățire a calității vieții acestor pacienți.3,46 Opioidele cu acțiune scurtă și eliberare imediată, cum ar fi FBT și OTFC, reprezintă o componentă importantă a terapiei pentru anumite tipuri de BTP, împreună cu intervenții nonfarmacologice adecvate. Ca și în cazul oricărei utilizări a opioidelor, este important să se monitorizeze abuzul și să se ia măsurile adecvate pentru a corecta un astfel de comportament.

Filiere de autor: Profesor de psihiatrie și profesor adjunct de chirurgie neurologică și anesteziologie, Școala de Medicină Miller de la Universitatea din Miami, FL.

Dezvăluirea autorului: Autorul nu raportează nicio relație sau interes financiar cu vreo entitate care ar putea reprezenta un conflict de interese cu subiectul acestui articol.

Informații despre autor: Concept și design; achiziția de date; redactarea manuscrisului.

Direcție de corespondență către: David A. Fishbain, MD, profesor de psihiatrie și profesor adjunct de chirurgie neurologică și anesteziologie, Școala de Medicină Miller de la Universitatea din Miami, 304A Dominion Tower, 1400 NW 10th Ave, Miami, FL 33136. E-mail: [email protected].

1. Chou R, Clark E, Clark E, Helfand M. Eficacitatea și siguranța comparativă a opioidelor orale cu durată lungă de acțiune pentru durerea cronică necanceroasă: o analiză sistematică. J Pain Symptom Manage. 2003;26:1026-1048.2. Portenoy RK,Taylor D, Messina J, Tremmel L. A randomized, placebo-controlled study of fentanyl buccal tablet for breakthrough pain in opioid-treated patients with cancer. Clin J Pain. 2006;22:805-811.

4. McCarberg BH. Tratamentul durerii de pătrundere. Pain Med. 2007;8:S8-S13.

6. Walker G, Wilcock A, Manderson C, Weller R, Crosby V. The acceptability of different routes of administration of analgesia for breakthrough pain. J Palliat Med. 2003;17:219-221.

8. Portenoy RK, Hagen NA. Breakthrough pain: definiție, prevalență și caracteristici. Pain. 1990;41:273-281.

10. Coluzzi PH, Schwartzberg L, Conroy JD, et al. Breakthrough cancer pain: a randomized trial comparing oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC) and morphine sulfate immediate release (MSIR). Pain. 2001;91:123-130.

12. Portenoy RK, Messina J, Xie F, Peppin J. Tableta bucală de fentanil (FBT) pentru ameliorarea durerii de pătrundere în cazul pacienților tratați cu opioide cu dureri lombare cronice: un studiu randomizat, controlat cu placebo. Curr Med Res Opin. 2007;23:223-233.

14. Blick SK,Wagstaff AJ. Tableta bucală de fentanil: în durerea debordantă la pacienții cu cancer toleranți la opioide. Medicamente. 2006;66:2387-2395.

16. Christie JM, Simmonds M, Patt R, et al. Dose-titration, studiu multicentric al citratului de fentanil transmucosal oral pentru tratamentul durerii de pătrundere la pacienții cu cancer care utilizează fentanil transdermic pentru durerea persistentă. J Clin Oncol. 1998;16:3238-3245.

18. Aronoff GM, Brennan MJ, Brennan MJ, Pritchard DD, Ginsberg B. Orientări privind dozarea citratului de fentanil transmucosal oral (OTFC) bazate pe dovezi. Pain Med. 2005;6:305-314.

20. Hale ME,Webster L, Peppin J, Messina J. Studiu deschis al comprimatelor bucale efervescente de fentanil la pacienții cu durere cronică și durere de pătrundere: rezultate intermediare privind siguranța. Prezentat la: Întâlnirea anuală a Academiei Americane de Medicină a Durerii; 22-25 februarie 2006; San Diego, CA. Poster 120.

22. del Rosario MA, MartÃn AS, Ortega JJ, Feria M. Sedare temporară cu midazolam pentru controlul durerii incidente severe. J Pain Symptom Manage. 2001;21:439-442.

24. Parlow JL, Milne B, Tod DA, Stewart GI, Griffiths JM, Dudgeon DJ. Protoxidul de azot autoadministrat pentru gestionarea durerii incidente la pacienții în fază terminală: o serie de cazuri orbite. Palliat Med. 2005;19:3-8.

26. Sittl R, Griessinger N, Likar R. Eficacitatea și tolerabilitatea analgezică a buprenorfinei transdermice la pacienții cu durere cronică insuficient controlată legată de cancer

27. Duncan A. Utilizarea spray-urilor cu fentanil și alfentanil pentru durerea episodică. Palliat Med. 2002;16:550.

29. Pavis H, Wilcock A, Edgecombe J, et al. Studiu pilot al morfină-chitosanului nazal pentru ameliorarea durerii de pătrundere la pacienții cu cancer. J Pain Symptom Manage. 2002;24:598-602.

31. Jackson K, Ashby M, Keech J. Studiu pilot de determinare a dozei de sufentanil intranazal pentru durerea de pătrundere și durerea incidentă asociată cu cancerul. J Pain Symptom Manage. 2002;23:450-452.

33. Kunz KM,Theisen JA, Schroeder ME. Durere episodică severă: gestionarea cu sufentanil sublingual. J Pain Symptom Manage. 1993;8:189-190.

35. Enting RH, Mucchiano C, Oldenmenger WH, et al. The „pain pen” for breakthrough cancer pain: a promising treatment. J Pain Symptom Manage. 2005;29:213-217.

J Pain Symptom Manage. 2006;32:175-179.

38. Kirsch KL, Whitcomb LA, Donaghy K, Passik SD. Probleme de abuz și dependență la pacienții bolnavi din punct de vedere medical cu durere: încercări de clarificare a termenilor și studiu empiric. Clin J Pain. 2002;18:S52-S60.

40. Webster LR,Webster RM. Predicția comportamentelor aberante la pacienții tratați cu opioide: validarea preliminară a instrumentului de risc pentru opioide. Pain Med. 2005;6:432-442.

42. Fishman SM, Papazian JS, Gonzalez S, Riches PS, Gilson A. Reglementarea prescrierii opioidelor prin programe de monitorizare a prescripțiilor: echilibrarea deturnării medicamentelor și a tratamentului durerii. Pain Med. 2004;5:309-324.

44. Atluri S, Boswell MV, Hansen HC,Trescot AM, Singh V, Jordan AE. Orientări pentru utilizarea substanțelor controlate în managementul durerii cronice. Pain Physician. 2003;6:233-257.

46. Taylor DR, Webster LR, Chun SY, et al. Impactul durerii de pătrundere asupra calității vieții la pacienții cu durere cronică, necanceroasă: percepțiile pacienților și efectul tratamentului cu citrat de fentanil transmucosal oral (OTFC, ACTIQ). Pain Med. 2007;8:281-288.