Greenblatt a început ca avocat imobiliar pentru firma de avocatură din New York, Fried, Frank, Harris, Shriver & Jacobson. La mijlocul anilor 1990, el a înființat o companie de cafea cappuccino, cu aparate cu capsule la Penn Station și în aeroporturile din New York, dar, în urma ascensiunii Starbucks, și-a vândut afacerea și s-a întors la avocatură. Greenblatt este creatorul blogului Inspire Conversation, o colecție de resurse pentru părinți și adolescenți, precum și autorul a trei cărți de călătorie, dintre care una despre o excursie în familie în Israel.

Greenblatt a lucrat pentru Trump din 1997, ajungând vicepreședinte executiv și director juridic al lui Trump și al Organizației Trump, și consilierul său pentru Israel.

Greenblatt este în favoarea unei soluții cu două state, la care să ajungă părțile implicate și nu impusă din exterior de un organism precum Națiunile Unite. Greenblatt a declarat că „așezările din Cisiordania nu sunt un obstacol în calea păcii”.

La sfârșitul lunii decembrie 2016, Trump l-a numit pe Greenblatt în calitate de reprezentant pentru negocieri internaționale pentru viitoarea sa administrație. Greenblatt este unul dintre cei doar patru oficiali ai administrației care au acces la planul lui Trump pentru pacea în Orientul Mijlociu, alături de Jared Kushner, ambasadorul David Friedman și consilierul lui Kushner, Avi Berkowitz. La 5 septembrie 2019, a fost anunțat că va părăsi Casa Albă.

În februarie 2020, Greenblatt se alătură OurCrowd, platformă globală de investiții de risc, în calitate de partener cu responsabilități de a construi legături în Orientul Mijlociu.

.