Când Kennedy a ajuns pentru prima dată în Los Angeles, a devenit un figurant profesionist la Hollywood.
După câțiva ani de luptă, Kennedy nu a reușit să găsească un agent și a lucrat ca prezentator la Red Lobster. A dat audiții pentru peste 80 de reclame și nu a reușit să angajeze niciuna. Apoi s-a angajat ca telemarketer și a învățat că are un talent în a vinde lucruri. Kennedy s-a gândit apoi că dacă putea să vândă orice, „de ce să nu mă vândă pe mine însumi?”, devenind propriul său agent.
Kennedy și-a creat o persoană falsă, agentul de scenă „Marty Power”, pentru a atrage atenția agenților și managerilor adevărați prin telefon, care mai târziu îi vor rezerva spectacolele. A devenit cunoscut la sfârșitul anilor 1990 pentru că l-a interpretat pe Randy Meeks în seria de filme Scream. Rolul său principal ca Tim Avery în Son of the Mask i-a adus o nominalizare la premiul Zmeura de Aur pentru cel mai prost actor. Filmul avea să-l inspire pe Kennedy să prezinte documentarul Heckler din 2007, după ce s-a simțit rănit de primirea slabă a filmului, în care unii critici l-au atacat personal.
Kennedy a format o companie de producție numită Wannabe Producers, alături de Josh, prin intermediul căreia a produs emisiunile The Jamie Kennedy Experiment, Blowin’ Up, The Starlet, și Living with Fran, create de David Garrett. După Malibu’s Most Wanted, în care a scris și a jucat, Kennedy a co-scris show-ul MTV Blowin’ Up (2006) în care apare prietenul său, Stu Stone.
Kennedy și-a împrumutat vocea pentru jocul video ESPN NFL 2K5 ca un adversar celebru cu propria sa echipă de fotbal, Upper Darby Cheesesteaks. El este, de asemenea, deblocabil ca un agent liber strâns în modul sezon. Cu toate acestea, prestația sa ca maestru de ceremonii al Activision la Electronic Entertainment Expo 2007, a atras multe critici nu numai pentru ignoranța sa în ceea ce privește industria, ci și pentru că s-a prezentat beat în timp ce insulta publicul.
În timp ce lucra la filmul său Malibu’s Most Wanted, Kennedy a scris o autobiografie intitulată, Wannabe: A Hollywood Experiment. Cartea relatează viața sa la Hollywood în timp ce încearcă să devină un star. Cartea oferă informații despre viața și familia sa, apoi se scufundă rapid în aventurile sale. Ea povestește lucruri precum condițiile de trai ale lui Kennedy în mahalalele de la Hollywood, mașina sa dărăpănată și problemele sale cu rinichii.
Interpret de comedie stand-up, el este, de asemenea, cunoscut pentru spectacolele sale de sketch-uri din reality show-ul său de televiziune, The Jamie Kennedy Experiment, care a devenit cel mai bine clasat show nou al rețelei WB Network în 2002, dar care a fost anulat în aprilie 2004 din cauza scăderii audienței. În 2006, Jizzy Entertainment a lansat Unwashed: The Stand-Up Special. În 2008, Kennedy a lansat documentarul Heckler, despre situația dificilă a comedianților de stand-up față de publicul lor adesea agresiv. În 2007, a apărut în Criminal Minds în rolul unui ucigaș în serie satanist canibal.
Din 2008 până în 2010, Kennedy l-a interpretat pe profesorul de psihologie Eli James în drama CBS Ghost Whisperer. Din 2009 până în 2013, a jucat în serialul TV, The Cleveland Show, interpretându-l pe iubitul Robertei Tubbs.
De asemenea, joacă în serialul Fanboy & Chum Chum de la Nicktoons în rolul lui Kyle, un băiat vrăjitor nesigur care îi detestă pe amuzanții Fanboy și Chum Chum, dar care tânjește în secret după prietenia lor. În aprilie 2010, unele surse au relatat că este foarte probabil ca Kennedy să se întoarcă în franciza Scream pentru a juca în cel de-al patrulea episod; cu toate acestea, potrivit scenaristului Scream, Kevin Williamson, nu s-au făcut niciodată planuri pentru ca el să se reîntoarcă în franciză, atribuind dezinformarea unei invenții a lui Kennedy.
La 31 decembrie 2012, Kennedy a găzduit și a produs First Night 2013 with Jamie Kennedy, o emisiune specială de televiziune de Revelion considerată pe scară largă drept una dintre cele mai proaste emisiuni din toate timpurile. Filmul său Lost & Found in Armenia, în care joacă rolul unui turist american care ajunge într-un sat armean, acuzat că este un spion turc, a avut ulterior premiera în anumite cinematografe la 7 iunie 2013. Cel mai recent film al său, Buddy Hutchins, în care Kennedy interpretează rolul unui alcoolic în convalescență cu probleme, este programat pentru o lansare VOD în 2015. În 2015, l-a interpretat pe Frump în filmul de aventuri și mister Gloom al lui Colton Tran și pe polițistul de plajă Alex în filmul de groază The Sand al Allegra Pictures. În 2015, a jucat, de asemenea, în rolul lui Travis Welker în Tremors 5: Bloodlines și în rolul lui Rob în Rivers 9.
.