Grupa farmacoterapeutică: Terapie cardiacă, alte preparate cardiace, cod ATC: C01EB17.

Mecanism de acțiune

Ivabradina este un agent pur de scădere a frecvenței cardiace, acționând prin inhibarea selectivă și specifică a curentului If de pacemaker cardiac care controlează depolarizarea diastolică spontană în nodulul sinusal și reglează frecvența cardiacă. Efectele cardiace sunt specifice nodului sinusal, fără efect asupra timpilor de conducere intraatrială, atrioventriculară sau intraventriculară și nici asupra contractilității miocardice sau repolarizării ventriculare.

Ivabradina poate interacționa, de asemenea, cu curentul retinic Ih, care seamănă foarte mult cu curentul cardiac If. Aceasta participă la rezoluția temporală a sistemului vizual, prin diminuarea răspunsului retinian la stimulii luminoși strălucitori. În circumstanțe declanșatoare (de exemplu, schimbări rapide de luminozitate), inhibarea parțială a Ih de către ivabradină stă la baza fenomenelor luminoase care pot fi experimentate ocazional de către pacienți. Fenomenele luminoase (fosfene) sunt descrise ca o luminozitate sporită tranzitorie într-o zonă limitată a câmpului vizual (vezi pct. 4.8).

Efecte farmacodinamice

Principala proprietate farmacodinamică a ivabradinei la om este o reducere specifică dependentă de doză a frecvenței cardiace. Analiza reducerii frecvenței cardiace cu doze de până la 20 mg de două ori pe zi indică o tendință spre un efect de platou care este în concordanță cu un risc redus de bradicardie severă sub 40 bpm (vezi pct. 4.8).

La dozele uzuale recomandate, reducerea frecvenței cardiace este de aproximativ 10 bpm în repaus și în timpul exercițiilor fizice. Acest lucru duce la o reducere a sarcinii cardiace și a consumului miocardic de oxigen. Ivabradina nu influențează conducerea intracardiacă, contractilitatea (fără efect inotropic negativ) sau repolarizarea ventriculară:

– în studiile de electrofiziologie clinică, ivabradina nu a avut niciun efect asupra timpilor de conducere atrioventriculară sau intraventriculară sau asupra intervalelor QT corectate;

– la pacienții cu disfuncție ventriculară stângă (fracție de ejecție ventriculară stângă (FEVS) între 30 și 45%), ivabradina nu a avut nicio influență dăunătoare asupra FEVS.

Eficacitatea și siguranța clinică

Eficacitatea antianginoasă și antiischemică a ivabradinei a fost studiată în cinci studii randomizate dublu-orb (trei față de placebo și câte unul față de atenolol și amlodipină). Aceste studii au inclus un total de 4.111 pacienți cu angină pectorală cronică stabilă, dintre care 2.617 au primit ivabradină.

Ivabradina 5 mg de două ori pe zi s-a dovedit a fi eficientă asupra parametrilor testului de efort în decurs de 3 până la 4 săptămâni de tratament. Eficacitatea a fost confirmată cu 7,5 mg de două ori pe zi. În special, beneficiul suplimentar față de 5 mg de două ori pe zi a fost stabilit într-un studiu controlat de referință față de atenolol: durata totală a efortului la nivelul minim a crescut cu aproximativ 1 minut după o lună de tratament cu 5 mg de două ori pe zi și s-a îmbunătățit în continuare cu aproape 25 de secunde după o perioadă suplimentară de 3 luni cu titrare forțată la 7,5 mg de două ori pe zi. În acest studiu, beneficiile antianginoase și antiischemice ale ivabradinei au fost confirmate la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau mai mult. Eficacitatea administrării a 5 și 7,5 mg de două ori pe zi a fost consecventă în toate studiile cu privire la parametrii testului de efort (durata totală a exercițiului, timpul până la limitarea anginei, timpul până la debutul anginei și timpul până la deprimarea segmentului ST de 1 mm) și a fost asociată cu o scădere de aproximativ 70% a ratei crizelor de angină pectorală. Regimul de administrare de două ori pe zi a ivabradinei a dat o eficacitate uniformă pe parcursul a 24 de ore.

Într-un studiu randomizat controlat cu placebo la 889 de pacienți, ivabradina administrată în plus față de atenolol 50 mg o dată pe zi a arătat o eficacitate suplimentară asupra tuturor parametrilor ETT la nivelul minim al activității medicamentului (12 ore după administrarea orală).

Într-un studiu randomizat controlat cu placebo la 725 de pacienți, ivabradina nu a prezentat o eficacitate suplimentară în plus față de amlodipină 10 mg o.d. la nivelul minim al activității medicamentului (la 12 ore după administrarea orală), în timp ce a fost evidențiată o eficacitate suplimentară la nivelul maxim (la 3-4 ore după administrarea orală).

Într-un studiu randomizat controlat cu placebo la 1277 de pacienți, ivabradina a demonstrat o eficacitate suplimentară semnificativă din punct de vedere statistic asupra răspunsului la tratament (definit ca o scădere a cel puțin 3 crize de angină pectorală pe săptămână și/sau o creștere a timpului până la deprimarea segmentului ST de 1 mm de cel puțin 60 s în timpul unui ETT pe bandă rulantă) în plus față de amlodipină 5 mg o dată pe zi sau nifedipină GITS 30 mg o dată pe zi la nivelul minim al activității medicamentului (12 ore după administrarea orală de ivabradină) pe o perioadă de tratament de 6 săptămâni (OR = 1.3, IC 95% ; p = 0,012). Ivabradina nu a prezentat o eficacitate suplimentară în ceea ce privește parametrii secundari ai parametrilor ETT la nivelul minim al activității medicamentului, în timp ce o eficacitate suplimentară a fost evidențiată la nivelul maxim (la 3-4 ore după administrarea orală de ivabradină).

Eficacitatea ivabradinei a fost menținută pe deplin pe parcursul perioadelor de tratament de 3 sau 4 luni în cadrul studiilor de eficacitate. Nu a existat nicio dovadă a apariției toleranței farmacologice (pierderea eficacității) în timpul tratamentului și nici a fenomenelor de revenire după întreruperea bruscă a tratamentului. Efectele antianginoase și antiischemice ale ivabradinei au fost asociate cu reduceri dependente de doză ale frecvenței cardiace și cu o scădere semnificativă a produsului frecvență-presiune (frecvența cardiacă x tensiunea arterială sistolică) în repaus și în timpul exercițiilor fizice. Efectele asupra tensiunii arteriale și a rezistenței vasculare periferice au fost minore și nesemnificative din punct de vedere clinic.

A fost demonstrată o reducere susținută a frecvenței cardiace la pacienții tratați cu ivabradină timp de cel puțin un an (n = 713). Nu a fost observată nicio influență asupra metabolismului glucozei sau al lipidelor.

Eficacitatea antianginoasă și antiischemică a ivabradinei a fost păstrată la pacienții diabetici (n = 457) cu un profil de siguranță similar în comparație cu populația generală.

Un studiu amplu de rezultat, BEAUTIFUL, a fost efectuat la 10917 pacienți cu boală coronariană și disfuncție ventriculară stângă (FEVS < 40%) pe lângă un tratament de fond optim, 86,9% dintre pacienți primind beta-blocante. Principalul criteriu de eficacitate a fost criteriul compozit de deces cardiovascular, spitalizare pentru infarct miocardic acut sau spitalizare pentru insuficiență cardiacă nou apărută sau înrăutățită. Studiul nu a arătat nicio diferență în ceea ce privește rata rezultatului compozit primar în grupul ivabradină în comparație cu grupul placebo (risc relativ ivabradină:placebo 1,00, p = 0,945).

Într-un subgrup post-hoc de pacienți cu angină pectorală simptomatică la randomizare (n = 1507), nu a fost identificat niciun semnal de siguranță în ceea ce privește decesul cardiovascular, spitalizarea pentru IM acut sau insuficiența cardiacă (ivabradină 12.0% față de placebo 15,5%, p = 0,05).

Un studiu amplu de rezultat, SIGNIFY, a fost efectuat la 19102 pacienți cu boală coronariană și fără insuficiență cardiacă clinică (FEVS > 40%), pe lângă terapia de fond optimă. S-a utilizat o schemă terapeutică mai mare decât posologia aprobată (doză inițială de 7,5 mg de două ori pe zi. (5 mg de două ori pe zi, dacă vârsta ≥ 75 de ani) și titrare până la 10 mg de două ori pe zi). Principalul criteriu de eficacitate a fost criteriul compozit de deces cardiovascular sau IM non-fatal. Studiul nu a evidențiat nicio diferență în ceea ce privește rata de apariție a criteriului principal compozit (PCE) în grupul ivabradină în comparație cu grupul placebo (risc relativ ivabradină/placebo 1,08, p = 0,197). Bradicardia a fost raportată de 17,9% dintre pacienții din grupul ivabradină (2,1% în grupul placebo). Verapamil, diltiazem sau inhibitori puternici ai CYP 3A4 au fost administrați de 7,1% dintre pacienți în timpul studiului.

O mică creștere semnificativă din punct de vedere statistic a PCE a fost observată într-un subgrup pre-specificat de pacienți cu pacienți cu angină pectorală din clasa CCS II sau mai mare la momentul inițial (n = 12049) (rate anuale 3.4 % față de 2,9 %, risc relativ ivabradină/placebo 1,18, p = 0,018), dar nu și în subgrupul din totalul populației cu angină pectorală în clasa CCS ≥ I (n = 14286) (risc relativ ivabradină/placebo 1,11, p = 0,110).

Doza mai mare decât cea aprobată, utilizată în studiu, nu a explicat în totalitate aceste rezultate.

Studiul SHIFT a fost un studiu multicentric de mare amploare, internațional, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 6505 pacienți adulți cu ICC cronică stabilă (timp de ≥ 4 săptămâni), clasa NYHA II până la IV, cu o fracție de ejecție a ventriculului stâng redusă (FEVS ≤ 35%) și o frecvență cardiacă în repaus ≥ 70 bpm.

Pacienții au primit îngrijiri standard, inclusiv beta-blocante (89%), inhibitori ECA și/sau antagoniști ai angiotensinei II (91%), diuretice (83%) și agenți antialdosteronici (60%). În grupul cu ivabradină, 67% dintre pacienți au fost tratați cu 7,5 mg de două ori pe zi. Durata mediană de urmărire a fost de 22,9 luni. Tratamentul cu ivabradină a fost asociat cu o reducere medie a frecvenței cardiace de 15 bpm de la o valoare inițială de 80 bpm. Diferența frecvenței cardiace între brațul cu ivabradină și cel cu placebo a fost de 10,8 bpm la 28 de zile, de 9,1 bpm la 12 luni și de 8,3 bpm la 24 de luni.

Studiul a demonstrat o reducere semnificativă din punct de vedere clinic și statistic a riscului relativ de 18% în ceea ce privește rata de apariție a criteriului principal de evaluare compus de mortalitate cardiovasculară și spitalizare pentru agravarea insuficienței cardiace (raport de risc: 0,82, IC 95% – p<0,0001), aparent în termen de 3 luni de la inițierea tratamentului. Reducerea absolută a riscului a fost de 4,2%. Rezultatele privind criteriul principal de evaluare sunt determinate în principal de criteriile de evaluare a insuficienței cardiace, spitalizarea pentru agravarea insuficienței cardiace (risc absolut redus cu 4,7%) și decesele cauzate de insuficiența cardiacă (risc absolut redus cu 1,1%).

Efectul tratamentului asupra criteriului principal compozit, componentelor sale și asupra parametrilor finali secundari

Reducerea punctului final primar a fost observată în mod constant, indiferent de sex, clasa NYHA, etiologia insuficienței cardiace ischemice sau neischemice și de antecedente de diabet sau hipertensiune arterială.

În subgrupul de pacienți cu FC ≥ 75 bpm (n = 4150), a fost observată o reducere mai mare în ceea ce privește punctul final compozit primar de 24% (raport de risc: 0,76, IC 95% – p<0,0001) și pentru alte puncte finale secundare, inclusiv decesul din toate cauzele (raport de risc: 0,83, IC 95% – p = 0,0109) și decesul CV (raport de risc: 0,83, IC 95% – p = 0,0166). În acest subgrup de pacienți, profilul de siguranță al ivabradinei este în concordanță cu cel al populației globale.

A fost observat un efect semnificativ asupra criteriului principal de evaluare compozit în grupul global de pacienți care au primit tratament cu betablocante (raport de risc: 0,85, IC 95% ). În subgrupul de pacienți cu FC ≥ 75 bpm și cu doza țintă recomandată de beta-blocant, nu s-a observat niciun beneficiu semnificativ din punct de vedere statistic asupra criteriului de evaluare compozit primar (raport de risc: 0,97, IC 95% ) și asupra altor criterii de evaluare secundare, inclusiv spitalizarea pentru agravarea insuficienței cardiace (raport de risc: 0.79, IC 95% ) sau decesul din cauza insuficienței cardiace (raport de risc: 0,69, IC 95% ).

A existat o îmbunătățire semnificativă a clasei NYHA la ultima valoare înregistrată, 887 (28%) dintre pacienții cu ivabradină s-au îmbunătățit față de 776 (24%) dintre pacienții cu placebo (p = 0,001).

Într-un studiu randomizat controlat cu placebo la 97 de pacienți, datele colectate în timpul investigațiilor oftalmologice specifice, care au avut ca scop documentarea funcției sistemelor de conuri și bastonașe și a căii vizuale ascendente (de exemplu, electroretinograma, câmpuri vizuale statice și cinetice, vederea culorilor, acuitatea vizuală), la pacienții tratați cu ivabradină pentru angina pectorală cronică stabilă timp de 3 ani, nu au evidențiat nicio toxicitate retiniană.

Populația pediatrică

Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a fost efectuat la 116 pacienți pediatrici (17 pacienți în vârstă de luni, 36 în vârstă de ani și 63 în vârstă de ani) cu ICC și cardiomiopatie dilatată (DCM) pe lângă un tratament de fond optim. 74 au primit ivabradină (raport 2:1).

Doza inițială a fost de 0,02 mg/kg bid în subgrupul de vârstă luni, 0,05 mg/kg bid în anii și anii <40 kg și 2,5 mg bid în anii și anii ≥ 40 kg. Doza a fost adaptată în funcție de răspunsul terapeutic, cu doze maxime de 0,2 mg/kg bid, 0,3 mg/kg bid și, respectiv, 15 mg bid. În acest studiu, ivabradina a fost administrată sub formă de formulă lichidă orală sau comprimat de două ori pe zi. Absența unei diferențe farmacocinetice între cele 2 formulări a fost demonstrată într-un studiu încrucișat, randomizat, deschis, cu două perioade, la 24 de voluntari adulți sănătoși.

O reducere cu 20% a frecvenței cardiace, fără bradicardie, a fost obținută de 69,9% dintre pacienții din grupul cu ivabradină față de 12,2% în grupul cu placebo în timpul perioadei de titrare de 2 până la 8 săptămâni (Odds Ratio: E = 17,24, IC 95% ).

Dozele medii de ivabradină care au permis atingerea unei HRR de 20% au fost de 0,13 ± 0,04 mg/kg bid, 0,10 ± 0,04 mg/kg bid și 4,1 ± 2,2 mg bid în subgrupurile de vârstă ani, ani și <40 kg și ani și ≥ 40 kg, respectiv ani și ≥ 40 kg.

FVS medie a crescut de la 31,8% la 45,3% la M012 în grupul cu ivabradină față de 35,4% la 42,3% în grupul placebo. A existat o îmbunătățire a clasei NYHA la 37,7% dintre pacienții cu ivabradină față de 25,0% în grupul placebo. Aceste îmbunătățiri nu au fost semnificative din punct de vedere statistic.

Profilul de siguranță, pe parcursul unui an, a fost similar cu cel descris la pacienții adulți cu ICC.

Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale ivabradinei asupra creșterii, pubertății și dezvoltării generale, precum și nici eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu ivabradină în copilărie pentru reducerea morbidității și mortalității cardiovasculare.

Agenția Europeană pentru Medicamente a renunțat la obligația de a prezenta rezultatele studiilor efectuate cu produsul de referință care conține ivabradină în toate subseturile populației pediatrice pentru tratamentul anginei pectorale.

.