Isabella nu a părăsit Portugalia timp de încă opt săptămâni. Tatăl ei a pregătit o flotă și un trusou și la 19 octombrie 1429, cu o flotilă de aproximativ 20 de nave, Isabella – însoțită de aproape 2000 de portughezi – a părăsit Portugalia pentru totdeauna. După o călătorie de unsprezece săptămâni în care flota a fost asaltată de furtuni, provocând pierderea mai multor nave și a unei mari părți din trusoul de mireasă, convoiul a ajuns la Sluys la 25 decembrie 1429. Ducesa a debarcat a doua zi, unde ea și Filip și-au celebrat căsătoria religioasă oficială două săptămâni mai târziu, la 7 ianuarie 1430.
Cu soțul ei și însoțită de contesa de Namur, Jeanne de Harcourt, Isabella a călătorit apoi prin principalele teritorii ale Burgundiei: de la Gent (16 ianuarie) la Kortrijk (13 februarie) la Lille, și apoi la Bruxelles, Arras, Péronne-en-Mélantois, Mechelen și, până la jumătatea lunii martie Noyon, unde Isabella, acum însărcinată, a ales să se odihnească pe parcursul primăverii, plecând doar atunci când Ioana d’Arc a condus o campanie împotriva Compiègne-ului din apropiere. Ea s-a întors apoi la Gent, unde s-a ocupat de o potențială revoltă a breslei.
Isabella a fost la început nepregătită pentru stilul fastuos al vieții de curte din Burgundia, unul dintre cele mai extravagante din Europa. Infanta portugheză, descrisă de ambasada burgundă care îi negociase căsătoria ca apărând în ochii lor ca o călugăriță atunci când se întâlniseră pentru prima dată, iar acum îmbrăcată în haine largi și cu suprapanete plate pentru a-și ascunde sarcina, părea deosebit de dodoloață la noua ei curte. Mai supărător pentru Isabella, însă, era comportamentul soțului ei. O copleșise cu daruri atunci când sosise pentru prima dată, și încă și mai mult atunci când rămăsese însărcinată; cu toate acestea, el a lăsat să se înțeleagă că nu avea nicio intenție de a-și respecta jurămintele de fidelitate și castitate. A păstrat numeroase femei ca amante, majoritatea locuind departe de curte, și până la 50 de copii nelegitimi.
Isabella a dat naștere primului ei copil la 30 decembrie 1430 la Coudenberg în Bruxelles, la un an după căsătorie. Copilul, Antoine, bolnăvicios la naștere, a fost botezat la 16 ianuarie 1431, iar la scurt timp după aceea ambii părinți au plecat pentru a se ocupa de afacerile ducale. În toamna aceluiași an, Isabella era din nou însărcinată cu cel de-al doilea fiu al lor, Iosif; mai important, ea a petrecut o lungă perioadă de timp neîntreruptă alături de soțul ei și și-a demonstrat inteligența și abilitățile, precum și angajamentul față de independența Burgundiei. Din acest motiv, atunci când Carol al VII-lea al Franței a început să atace Burgundia în ianuarie 1432, Filip – părăsind Coudenburg pentru a apăra Dijon – a ordonat ca ea să-l reprezinte în timpul absenței sale. Antoine și Joseph au murit amândoi în 1432, dar ducesa l-a născut apoi pe viitorul Carol cel Îndrăzneț la 10 noiembrie 1433.
Isabella a fost o femeie rafinată și inteligentă căreia îi plăcea să fie înconjurată de artiști și poeți. A fost o patroană generoasă a artelor. În politică, ea a avut o mare influență asupra fiului ei, dar și mai mult asupra soțului ei, pe care l-a reprezentat la mai multe conferințe diplomatice și pentru care a guvernat atunci când acesta era absent. În mod deosebit, ea a negociat multe dintre căsătoriile membrilor curții sale, printre care și căsătoria fiului său Carol cu Ecaterina a Franței. De asemenea, a depus eforturi deosebite în favoarea Mariei de Gueldre, care o îngrijea pe Ecaterina. Isabella a ajutat la aranjarea căsătoriei acesteia cu Iacob al II-lea al Scoției, care avea să o facă regină.