FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune

Receptorul factorului de creștere epidermică (EGFR) este exprimat pe suprafața celulară atât a celulelor normale, cât și a celor canceroase și joacă un rol în procesele de creștere și proliferare celulară. Unele mutații activatoare ale EGFR (deleția exonului 19 sau mutația punctiformă L858R a exonului 21) în cadrul celulelor NSCLC au fost identificate ca contribuind la promovarea creșterii celulelor tumorale, la blocarea apoptozei, la creșterea producției de factori angiogenici și la facilitarea proceselor de metastazare.

Gefitinib inhibă în mod reversibil activitatea kinazică a mutațiilor de tip sălbatic și a anumitor mutații activatoare ale EGFR, împiedicând autofosforilarea reziduurilor de tirozină asociate cu receptorul, inhibând astfel continuarea semnalizării în aval și blocând proliferarea dependentă de EGFR.

Afinitatea de legare a gefitinibului pentru mutațiile EGFR de deleție a exonului 19 sau mutația punctiformă a exonului 21 L858R este mai mare decât afinitatea sa pentru EGFR de tip sălbatic. Gefitinibul inhibă, de asemenea, semnalizarea mediată de IGF și PDGF la concentrații relevante din punct de vedere clinic; inhibarea altor receptori de tirozin-kinază nu a fost pe deplin caracterizată.

Farmacocinetică

Absorbție și distribuție

Biodisponibilitatea medie orală a gefitinibului este de 60%, cu niveluri plasmatice maxime care apar la 3-7 ore după administrarea dozei. Alimentele nu modifică biodisponibilitatea gefitinibului într-o măsură semnificativă din punct de vedere clinic. IRESSA poate fi administrat cu sau fără alimente. Gefitinibul este distribuit pe scară largă în organism, cu un volum mediu de distribuție la starea de echilibru de 1400 L în urma administrării intravenoase. Legarea in vitro a gefitinibului de proteinele plasmatice umane (seroalbumina și glicoproteina α1-acidă) este de 90%, independent de concentrațiile medicamentului. Gefitinibul este un substrat pentru transportul membranar Pglycoproteina P-gp (P-gp), dar este puțin probabil să influențeze absorbția gefitinibului, deoarece P-gp este saturată la concentrații mai mari.

Metabolism și eliminare

Gefitinib este supus unui metabolism hepatic extins la om, predominant prin CYP3A4. Au fost identificate trei situsuri de biotransformare: metabolizarea grupei N-propoximorfolino, demetilarea metoxisubstituentului de pe quinazolină și defluorinarea oxidativă a grupei fenil halogenate. Cinci metaboliți au fost identificați în totalitate în extractele fecale, iar componenta activă majoră a fost O-desmetil gefitinibul produs prin metabolizarea CYP2D6 și a reprezentat 14% din doză.

Opt metaboliți au fost identificați în plasma umană. Numai O-desmetil gefitinibul are o expunere comparabilă cu gefitinibul. Deși acest metabolit are o activitate EGFR-TK similară cu cea a gefitinibului în testul enzimatic izolat, a avut doar 1/14 din potența gefitinibului într-unul dintre testele pe bază de celule.

Gefitinib este eliminat în principal de către ficat, cu clearance-ul plasmatic total și timpul de înjumătățire prin eliminare de 48 de ore după administrarea intravenoasă. Variabilitatea inter-subiect (coeficientul de variație) pentru ASC la subiecții sănătoși a fost de 67%. Administrarea zilnică pe cale orală a gefitinibului la pacienții cu cancer a dus la o acumulare de două ori mai mare comparativ cu administrarea unei singure doze. Concentrațiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în termen de 10 zile după administrarea zilnică. Excreția gefitinibului și a metaboliților săi se face predominant prin fecale (86%), eliminarea renală reprezentând mai puțin de 4% din doza administrată.

Populații specifice

Vârsta, sexul, greutatea corporală, etnia sau funcția renală

Analizele farmacocinetice ale populațiilor sugerează că vârsta pacientului, greutatea corporală, etnia (populații incluse) sau clearance-ul creatininei (peste 20 ml/min) nu au un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra concentrației minime previzionate la starea de echilibru a gefitinibului. Analizele farmacocinetice populaționale ale studiului 1 au arătat că femeile au avut o expunere cu 27% mai mare decât bărbații; cu toate acestea, această diferență nu a fost identificată în analizele altor studii clinice cu gefitinib. Nu se recomandă ajustarea dozei în funcție de sexul pacientului.

Deficiență hepatică

Expunerea sistemică a gefitinibului a fost comparată între pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă datorată cirozei (conform clasificării Child-Pugh) și subiecții sănătoși cu funcție hepatică normală (N=10/grup). Expunerea sistemică medie (ASC0-∞) a fost crescută cu 40% la pacienții cu insuficiență ușoară, cu 263% la pacienții cu insuficiență moderată și cu 166% la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Într-un studiu care a comparat 13 pacienți cu metastaze hepatice și insuficiență hepatică moderată cu 14 pacienți cu metastaze hepatice și funcție hepatică normală, expunerea sistemică a gefitinibului a fost similară .

CYP2D6 Metabolizator slab

CYP2D6 metabolizează gefitinibul la O-desmetil gefitinib in vitro. La metabolizatorii slabi CYP2D6 sănătoși, concentrația de O-desmetil gefitinib nu a fost măsurabilă, iar expunerea medie la gefitinib a fost de 2 ori mai mare comparativ cu cea a metabolizatorilor extinși. Această creștere a expunerii la metabolizatorii slabi ai CYP2D6 poate fi importantă din punct de vedere clinic, deoarece unele reacții adverse la medicamente sunt legate de expunerea mai mare la gefitinib. Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu un genotip CYP2D6 metabolizator slab cunoscut, dar acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape pentru reacții adverse. Impactul medicamentelor inhibitoare ale CYP2D6 asupra farmacocineticii gefitinibului nu a fost evaluat. Cu toate acestea, trebuie utilizate precauții similare atunci când se administrează inhibitori ai CYP2D6 cu IRESSA din cauza posibilității de creștere a expunerii la acești pacienți.

O analiză exploratorie de răspuns la expunere a arătat o creștere a incidenței bolii pulmonare interstițiale (ILD) cu o creștere de peste 2 ori a expunerii la gefitinib .

Interacțiuni medicamentoase

Inducător puternic al CYP3A4

Administrarea concomitentă de rifampicină (600 mg QD timp de 16 zile), un inductor puternic al CYP3A4, cu gefitinib (500 mg doză unică în ziua 10 de administrare a gefitinibului) a redus ASC medie a gefitinibului cu 83% .

Inhibitor al CYP3A4

Administrarea concomitentă de itraconazol (200 mg QD timp de 12 zile), un inhibitor al CYP3A4, cu gefitinib (250 mg doză unică în ziua 4 de administrare a itraconazolului) la subiecți sănătoși de sex masculin, a crescut ASC medie a gefitinibului cu 80% .

Medicamente care afectează pH-ul gastric

Administrarea concomitentă a unor doze mari de ranitidină cu bicarbonat de sodiu (pentru a menține pH-ul gastric peste pH 5,0) la subiecți sănătoși a scăzut ASC medie a gefitinibului cu 47% .

În studiile cu microsome hepatice umane, gefitinibul nu a avut niciun efect inhibitor asupra activităților CYP1A2, CYP2C9 și CYP3A4 la concentrații cuprinse între 2-5000 ng/mL. La cea mai mare concentrație studiată (5000 ng/mL), gefitinib a inhibat CYP2C19 cu 24% și CYP2D6 cu 43%.

Expunerea la metoprolol, un substrat al CYP2D6, a fost crescută cu 30% atunci când acesta a fost administrat în ziua 15 de administrare a gefitinibului (500 mg zilnic timp de 28 de zile) la pacienții cu tumori solide.

Studii clinice

Cancer pulmonar cu celule nu mici (NSCLC)

Studiul 1

Eficacitatea și siguranța IRESSA pentru tratamentul de primă linie al pacienților cu NSCLC metastatic care conțin deleții ale exonului 19 al EGFR sau mutații de substituție L858R au fost demonstrate într-un studiu clinic multicentric, cu un singur braț, deschis (Studiul 1). Un număr total de 106 pacienți naivi la tratament cu NSCLC metastatic cu mutații EGFR pozitive au primit IRESSA în doză de 250 mg o dată pe zi până la progresia bolii sau toxicitate intolerabilă. Măsurarea principală a eficacității a fost rata de răspuns obiectiv (ORR) în conformitate cu RECIST v1.1, evaluată atât de o analiză centrală independentă orbită (BICR), cât și de investigatori. Durata răspunsului (DOR) a fost o măsură suplimentară de rezultat. Pacienții eligibili trebuiau să aibă o deleție în exonul 19 al EGFR sau mutație de substituție L858R, L861Q sau G719X și nicio mutație T790M sau S768I sau inserție în exonul 20 în probele tumorale, așa cum a fost determinat prospectiv printr-un test de studiu clinic. Probele tumorale de la 87 de pacienți au fost testate retrospectiv cu ajutorul kitului therascreen® EGFR RGQ PCR.

Caracteristicile populației de studiu au fost: vârsta mediană de 65 de ani, vârsta de 75 de ani sau mai mult (25%), vârsta mai mică de 65 de ani (49%), de culoare albă (100%), femei (71%), nu au fumat niciodată (64%), OMS PS 0 (45%), OMS PS 1 (48%), OMS PS 2 (7%) și histologie de adenocarcinom (97%). Șaizeci de pacienți au avut deleții ale exonului 19 (65%), 29 de pacienți au avut substituția L858R (31%), în timp ce doi pacienți au avut fiecare tumori care adăposteau mutații de substituție L861Q sau G719X.

Durata mediană a tratamentului a fost de 8,0 luni. Rezultatele eficacității din Studiul 1 sunt rezumate mai jos.

Tabelul 3 – Rezultatele eficacității în Studiul 1

.

Parametru de eficacitate	Evaluarea BICR1 (n=106)2	Evaluarea investigatorului (n=106)
Rata de răspuns obiectiv3	50%	70%
(95% CI)	(41, 59)	(61, 78)
Rata de răspuns complet	0.9%	1.9%
Rata de răspuns parțial	49%	68%
Durata medie a răspunsului (luni)	6.0	8,3
(95% CI)	(5,6, 11,1)	(7,6, 11.3)
1 BICR, Blinded Independent Central Review 2 17 pacienți fără leziune țintă la momentul inițial detectată prin BICR au fost considerați non-răspunzători 3 Determinată prin RECIST v 1.1

Ratele de răspuns au fost similare la pacienții ale căror tumori prezentau deleții ale exonului 19 al EGFR și mutații de substituție a exonului 21 L858R. Au fost observate două răspunsuri parțiale la ambii pacienți ale căror tumori prezentau mutația de substituție G719X, cu o durată a răspunsului de cel puțin 2,8 luni și, respectiv, 5,6 luni. Unul dintre cei doi pacienți ale căror tumori prezentau mutația de substituție L861Q a obținut, de asemenea, un răspuns parțial cu o durată a răspunsului de cel puțin 2,8 luni.

Studiul 2

Rezultatele studiului 1 au fost susținute de o analiză exploratorie a unui subset al unui studiu randomizat, multicentric, deschis (studiul 2) efectuat la pacienți cu NSCLC cu histologie de adenocarcinom metastatic care primeau tratament de primă linie. Pacienții au fost randomizați (1:1) pentru a primi IRESSA 250 mg pe cale orală o dată pe zi sau până la 6 cicluri de carboplatin/paclitaxel. Rezultatele eficacității au inclus supraviețuirea fără progresie (PFS) și rata de răspuns obiectiv (ORR), așa cum a fost evaluată de BICR.

Populația de subset a fost formată din 186 de pacienți din 1217 (15 %) la care s-a stabilit că sunt EGFR pozitivi prin același test din studiul clinic utilizat în studiul 1 și care au avut scanări radiografice disponibile pentru o evaluare retrospectivă de către BICR. În acest subset, au existat 88 de pacienți tratați cu IRESSA și 98 de pacienți tratați cu carboplatină/paclitaxel.

Caracteristicile demografice și de bază ale acestui subset au fost o vârstă mediană de 59 de ani, vârsta de 75 de ani sau mai mult (7 %), vârsta mai mică de 65 de ani (70 %), asiatici (100 %), femei (83 %), nu au fumat niciodată (96 %), histologie de adenocarcinom (100 %) și PS 0-1 (94 %).

Durata mediană a tratamentului pentru pacienții tratați cu IRESSA a fost de 9,8 luni. Raportul de risc pentru PFS a favorizat pacienții tratați cu IRESSA, cu o PFS mediană de 10,9 luni pentru pacienții tratați cu IRESSA și de 7,4 luni pentru pacienții tratați cu carboplatin/paclitaxel, evaluată prin BICR. În plus, rata de răspuns obiectiv a fost de 67 % (IC 95%: 56, 77) pentru pacienții tratați cu IRESSA și de 41 % (IC 95%: 31, 51) pentru pacienții tratați cu carboplatină/paclitaxel, pe baza evaluării BICR. Durata mediană a răspunsului a fost de 9,6 luni pentru pacienții tratați cu IRESSA și de 5,5 luni pentru pacienții tratați cu carboplatin/paclitaxel.

.