Stresul cronic duce la imunosenescență prematură și la creșterea inflamației

Imunosenescența poate fi influențată semnificativ de stresul psihologic și de hormonii de stres asociați. Există asemănări incredibile între imunosenescență și modificările imunologice legate de stres. Într-adevăr, majoritatea modificărilor celulare și moleculare observate în timpul imunosenescenței se regăsesc în mod similar la adulții supuși stresului cronic sau în timpul tratamentului pe termen lung cu glucocorticoizi (GC) pe cale orală sau intravenoasă . De exemplu, adulții stresați au prezentat o involuție timică importantă, un număr și funcții deficitare ale celulelor T, o creștere a celulelor ucigașe naturale (NK) și a neutrofilelor, citokine proinflamatorii plasmatice mai mari, un stres oxidativ crescut și telomeri scurtați în comparație cu indivizii care nu sunt stresați . Aceste modificări au fost asociate cu creșterea morbidității și mortalității la subiecții stresați. Mai multe patologii legate de vârstă sunt într-adevăr observate în urma expunerii excesive la GC, inclusiv atrofia musculară , osteoporoza/hipercalcemia , hiperglicemia/hiperlipidemia, ateroscleroza, diabetul de tip 2 și depresia majoră .

Am demonstrat anterior că îmbătrânirea strict sănătoasă este asociată cu un stres psihologic semnificativ. În special, s-a constatat că persoanele vârstnice strict sănătoase sunt mai stresate, mai anxioase și mai deprimate decât adulții tineri . În paralel, aceștia au avut un raport cortizol : dehidroepiandrosteron (DHEA) crescut în comparație cu adulții tineri. O secreție deficitară de DHEA, împreună cu o creștere a cortizolului, duce la o expunere sporită a celulelor limfoide la efectele dăunătoare ale activității GC. Într-adevăr, există o interacțiune importantă între sistemul imunitar și cel endocrin, iar raportul cortizol : DHEA crescut s-a dovedit a fi corelat cu o proliferare redusă a celulelor T și cu o sensibilitate celulară afectată la GC. DHEA are acțiuni anti-GC care pot tampona efectele inflamației și ale stresului oxidativ . Rezultă că funcțiile neuroendocrine alterate, în special cele legate de activarea axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale (HPA), pot sta la baza mai multor caracteristici ale imunosenescenței.

Lucrări anterioare au sugerat posibile legături între senescența endocrină și imunosenescența, prin care creșterile legate de vârstă ale citokinelor inflamatorii afectează eliberarea de hormoni și, viceversa, modificările hormonale asociate cu îmbătrânirea influențează rețelele de citokine . Într-adevăr, se știe de mult timp că citokinele proinflamatorii pot activa cu ușurință axa HPA în timpul infecției și după administrarea de citokine . Producția sistemică de cortizol activ din cortizon inactiv, prin intermediul expresiei și activării crescute a enzimei corticosteroid 11-beta-dehidrogenază izozima 1 (11-β-HSD1) , este, de asemenea, influențată de citokinele inflamatorii. Alte studii au făcut legătura între scăderea producției de DHEA legată de vârstă și creșterea nivelului seric al IL-6 . Excesul relativ de GC care rezultă din creșterea raportului cortizol : DHEA poate fi asociat cu caracteristicile accelerate ale inflammagingului. Cu toate acestea, rămâne să se răspundă la o întrebare: cum favorizează hormonii antiinflamatori atât de puternici (adică GC) inflamația? În primul rând, nivelurile crescute de GC ar duce la creșterea grăsimii abdominale (așa cum se observă în timpul îmbătrânirii sau al tratamentului cu GC) și la dezvoltarea sindromului metabolic. Adipocitele și macrofagele infiltrate secretă diverse adipokine (de exemplu, IL-6, IL-18, leptină și TNF-α) care ajung în circulație și pot contribui astfel la inflamare . În al doilea rând, creșterea cronică a nivelurilor de GC ar face ca celulele imune să fie mai rezistente la steroizi. Rezistența dobândită la steroizi legată de vârstă ar face ca celulele să răspundă slab la acțiunile antiinflamatorii ale GC endogene și astfel ar duce la o inflamație periferică mai mare.

Suprapunerea stresului cronic peste imunosenescență are consecințe dăunătoare importante pentru sănătatea persoanelor în vârstă. Unul dintre modelele comune de stres cronic în timpul îmbătrânirii este îngrijirea unui membru al familiei cu demență. În comparație cu cei care nu îngrijesc, subiecții care oferă îngrijire unui soț cu accident vascular cerebral sau demență raportează mai multe boli infecțioase , au răspunsuri imune mai proaste la virusul gripal , prezintă o vindecare lentă a rănilor , au un risc mai mare de a dezvolta hipertensiune ușoară și pot avea un risc mai mare de boală coronariană . Aceste modificări clinice importante sunt cu siguranță implicate cu creșterea generală a riscului relativ de mortalitate în rândul îngrijitorilor.

Stresul cronic în timpul îmbătrânirii duce la imunosenescență accelerată. Un studiu anterior a indicat că IL-6 poate fi implicată în creșterea morbidității la populațiile de îngrijitori . Într-un studiu longitudinal pe o perioadă de 6 ani, acești autori au observat că rata medie de creștere a IL-6 a îngrijitorilor a fost de aproximativ patru ori mai mare decât cea a non-îngrijitorilor. Stresul cronic la vârstnici a fost, de asemenea, asociat cu creșteri suplimentare ale nivelurilor plasmatice CRP . Miller și colab. au raportat recent o expresie crescută a NF-κB, un factor de transcripție proinflamator cheie, în celulele îngrijitorilor familiali ai pacienților cu tumori cerebrale . Noi am demonstrat anterior că îngrijitorii vârstnici ai pacienților cu demență au avut o proliferare redusă a celulelor T în asociere cu niveluri crescute de cortizol în comparație cu persoanele vârstnice care nu sunt stresate . Mai mult, limfocitele îngrijitorilor au fost mai rezistente la GC în comparație cu non-îngrijitorii. Luate împreună, aceste rezultate sugerează că stresul cronic accelerează inflammagingul și duce la caracteristici de îmbătrânire prematură a celulelor T.

Stresul oxidativ crescut a fost, de asemenea, asociat cu stresul cronic la vârstnici. Deși oxiinflamarea a fost discutată aici în contextul unui declin al funcțiilor fiziologice legate de vârstă (inclusiv al celor ale sistemului imunitar), trebuie remarcat faptul că subiecții vârstnici care rămân sănătoși au niveluri de stres oxidativ similare cu cele ale adulților tineri , sau cel puțin apărări antioxidante comparabile . Prin urmare, se pare că factorii legați de stilul de viață, cum ar fi fumatul, sedentarismul și stresul psihologic, au un impact negativ important asupra oxidării . Mai multe studii au raportat o creștere a markerilor oxidativi asociată fie cu stresul psihologic acut sau cronic la om . Există, de asemenea, dovezi de stres oxidativ crescut și telomeri mai scurți la pacienții cu depresie majoră și boală bipolară . În mod interesant, tulburările de dispoziție și boala bipolară au fost asociate în mod caracteristic cu o inflamație cronică de grad scăzut, după cum sugerează nivelurile plasmatice crescute ale citokinelor proinflamatorii și ale reactanților în fază acută (de exemplu, CRP) . Depresia majoră (sau stările de depresie) este destul de frecventă la populațiile vârstnice, iar stresul oxidativ legat de stres poate duce astfel la o senescență celulară accelerată și la o inflamare mai mare. Factorii care stau la baza legăturii dintre stresul psihologic, depresia și stresul oxidativ sunt încă obscuri, dar pot fi mediați în parte de creșterile raportului cortizol : DHEA.

.