Sindromul hiperimunoglobulinemiei E (HIES)
HIES este o tulburare imunodeficitară rară caracterizată prin niveluri foarte ridicate de IgE în asociere cu dermatită atopică și infecții cutanate și sinopulmonare recurente.158,159 Sindromul Job este un subgrup al HIES. Dermatita atopică este observată la 100% dintre pacienți, de obicei în primele 6 luni, și este de severitate variabilă. De asemenea, indivizii afectați se prezintă frecvent în perioada neonatală sau infantilă cu papulo-pustule pruriginoase, în special pe față, care prezintă foliculită eozinofilă sau dermatită eozinofilă prin biopsie a pielii lezate.160
Infecțiile debutează adesea în primele 3 luni de viață. Candidoza cutanată poate fi, de asemenea, o caracteristică clinică precoce (83%).159 Infecțiile cutanate cu S. aureus pot lua forma unor plăci excoriate cu cruste, pustule, furuncule, celulită, paronichie, limfangită sau abcese, în special la nivelul gâtului, scalpului, zonelor periorbitale, axilei și inghinale (Fig. 3.31). Abcesele sunt ușor eritematoase și sensibile, dar nici pe departe la gradul așteptat la un individ normal. Deși unii pacienți prezintă doar manifestări cutanate,161 pacienții cu HIES au de obicei bronșite și pneumonii recurente, cu empiemele rezultate, bronșiectazii și, la 77% dintre pacienți, formarea de pneumocele. Pneumatocelurile au tendința de a persista și de a deveni sediul unor infecții ulterioare cu bacterii (pseudomonas) sau ciuperci (aspergillus, scedosporium). Rareori, rezultă hemoptizii masive. Alte focare frecvente de infecție includ urechile, mucoasele orale, sinusurile și ochii. Infecțiile viscerale, altele decât pneumonia, sunt neobișnuite.
Pacienții cu HIES dezvoltă o grosime facială progresivă,158 reflectând probabil atât anomalii osoase, cât și abcese faciale recurente. Osteopenia este de obicei detectată, iar pacienții au un risc crescut de fracturi osoase, adesea din cauza unor traumatisme minore sau nerecunoscute. Scolioza apare la 64% dintre pacienții cu vârsta de 16 ani sau mai mult, iar hiperextensibilitatea articulațiilor a fost raportată la 70% dintre pacienți. Anomaliile dentare asociate cu sindromul HIES includ retenția dinților primari, lipsa de erupție a dinților secundari și resorbția întârziată a rădăcinilor dinților primari. Hiperintensitățile cerebrale focale și o incidență crescută a limfomului sunt alte caracteristici.
Sindromul HIES autozomal recesiv este mai puțin frecvent și diferă de forma dominantă prin prezența unor infecții neobișnuite (micobacteriene și salmonella), infecții virale (molluscum, herpes), modificări neurologice (anevrisme și accidente vasculare cerebrale) și un risc crescut de probleme autoimune (anemie, trombocitopenie și vasculită).162
Diagnosticul de HIES se bazează în mare parte pe constatările clinice163 și pe prezența unor niveluri foarte ridicate de IgE. Nu există teste specifice pentru a confirma diagnosticul, în afară de descoperirea mutațiilor legate de HIES (a se vedea mai jos). Pacienții au niveluri marcat crescute de IgE policlonală. Deși sunt necesare niveluri de >2000 UI/mL pentru a lua în considerare diagnosticul la copiii mai mari și la adulți, nivelurile normale de IgE la sugari (0-50 UI/mL) sunt considerabil mai mici decât cele de la copiii mai mari. O creștere de 10 ori a nivelurilor de IgE peste nivelurile normale pentru vârstă ar trebui să declanșeze luarea în considerare a HIES, deși aceste niveluri de IgE sunt mai frecvente în dermatita atopică fără HIES.164 Persoanele afectate tind să aibă anticorpi IgE îndreptați împotriva S. aureus și candida. Nivelurile de IgE nu sunt legate de evoluția clinică și pot scădea până la normal la adulții afectați. Aproximativ 93% dintre pacienți au eozinofilie a sângelui și a sputei. 159 S-a observat o chemotaxie anormală a leucocitelor polimorfonucleare și a monocitelor, dar este intermitentă și nu este corelată cu infecția. Imunitatea mediată celular (determinată de Th1) este și ea adesea anormală și se poate manifesta prin anergie la testele cutanate, răspunsuri alterate în cultura mixtă de leucocite și răspunsuri blastogene alterate la antigene specifice, cum ar fi Candida și tetanosul. Scăderea celulelor B de memorie (CD27+) este marcant diminuată la 80% dintre pacienți, spre deosebire de indivizii cu dermatită atopică și niveluri ridicate de IgE.165
Majoritatea indivizilor cu HIES au o formă autosomal dominantă care rezultă din mutații în gena care codifică transductorul de semnal și activatorul de transcripție 3 (STAT3).166,167 Totuși, nu toți pacienții au mutații STAT3, iar un al doilea locus a fost cartografiat pe cromozomul 4q.163 Caracteristicile clinice ale HIES au fost atribuite unor anomalii în semnalizarea STAT3 și în dezvoltarea celulelor Th17, ceea ce duce la o expresie insuficientă a IL-17 și IL-22 (scăderea peptidelor antimicrobiene și, ca urmare, infecții cu S. aureus și candidoze).168 Mutații homozigote în tirozin kinaza 2, care activează STAT3, sau în dedicatorul de citochineză (DOCK8), care reglează citoscheletul de actină, au fost găsite în HIES autosomal recesiv;169,170 caracteristicile clinice suplimentare au fost atribuite unor anomalii suplimentare în producția de citokine IL-12 și interferon α/β.
Sindromul HIES trebuie distins de o serie de alte afecțiuni în care nivelurile de IgE pot fi crescute. Cea mai frecventă este dermatita atopică, care prezintă caracteristici cutanate inflamatorii similare și adesea niveluri foarte ridicate de IgE, în special dacă este severă;164 prezența concomitentă a abceselor, a faciesului grosier, a infecțiilor noncutanate și a anomaliilor dentare și osoase în HIES poate permite diferențierea. Sindromul Wiskott-Aldrich (a se vedea mai jos) poate fi distins prin trombocitopenie cu peteșii cutanate și episoade hemoragice. Eozinofilia și creșterile nivelului de IgE cu dermatită pot fi observate, de asemenea, la pacienții cu sindromul DiGeorge, tipul sindromului Omenn de imunodeficiență combinată severă, boală grefă contra gazdă (GVHD) și deficit selectiv de IgA.
Principalul tratament pentru HIES este reprezentat de antibiotice antistafilococice, iar pacienții sunt de obicei tratați profilactic cu trimetoprim-sulfametoxazol. Atunci când apar alte infecții bacteriene sau fungice, infecțiile trebuie tratate cu antibiotice alternative adecvate. Interferonul-γ recombinant a demonstrat o eficacitate inconsecventă. Abcesele cutanate și pulmonare necesită adesea incizie și drenaj. Pneumatocelul trebuie îndepărtat chirurgical, în special dacă este prezent mai mult de 6 luni, pentru a preveni suprainfecția microbiană. Terapia pentru dermatita atopică, așa cum s-a discutat mai sus, este de asemenea utilă pentru HIES; omalizumab a îmbunătățit dermatita severă a unui pacient recalcitrant cu un nivel relativ scăzut de IgE.171
.