Tinta intervenției terapeutice pentru accidentul vascular cerebral ischemic este țesutul ischemic care nu este încă lezat ireversibil.1 Identificarea unui astfel de țesut este de dorit ca o condiție prealabilă pentru intervenții terapeutice agresive, cum ar fi tromboliza.

CT este disponibilă în majoritatea spitalelor care tratează pacienți cu AVC și astfel rămâne singurul instrument imagistic practic din punct de vedere clinic pentru a ghida terapia AVC hiperacut. CT neîmbunătățită nu arată în mod fiabil nici ocluzia arterială, nici amploarea perfuziei cerebrale perturbate. Cu toate acestea, s-a demonstrat recent că succesul trombolizei într-o fereastră de timp de 6 ore a fost asociat cu rezultatele inițiale ale tomografiei computerizate.2 La pacienții cu hipoatenuare subtilă într-o zonă restrânsă, <33% din artera cerebrală medie (ACM), beneficiul tratamentului cu activator tisular de plasminogen recombinant a fost mai pronunțat decât la pacienții cu tomografie computerizată normală la momentul inițial. Această observație sugerează prezența țesutului ischemic cu risc de infarct care ar putea fi salvat prin tromboliză, pe lângă țesutul hipoatenuat și, probabil, deja afectat ireversibil. Scopul studiului nostru a fost de a testa ipoteza că hipoatenuarea radiografică detectată prin CT în decurs de 3 ore de la debutul accidentului vascular cerebral reprezintă nucleul ischemiei cerebrale severe, cu țesut ireversibil afectat, înconjurat de țesut ischemic, dar potențial viabil. În acest scop, am evaluat perfuzia cerebrală cu PET la scurt timp după CT.

Subiecți și metode

Selecția și managementul pacienților

Între martie 1996 și mai 1998, 32 de pacienți cu accident vascular cerebral ischemic acut au fost internați în departamentul nostru de neurologie în termen de 3 ore de la debutul simptomelor și în timpul orelor de funcționare a unității PET. Observațiile preliminare la 23 de pacienți din această cohortă au fost publicate într-o scrisoare de cercetare.3 La admitere, deficitul neurologic a fost evaluat în conformitate cu National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS, de la 0 la 42 de puncte).4 Douăzeci și șase de pacienți au fost eligibili pentru tromboliză sistemică și au fost tratați în conformitate cu protocolul NINDS, așa cum a fost descris anterior în detaliu.5 Tromboliza a fost inițiată fie cu puțin timp înainte, fie în timpul scanării PET. Șase pacienți nu au primit tromboliză: 1 avea semne majore de infarct timpuriu la CT, 1 nu și-a dat consimțământul, iar 4 fuseseră studiați înainte ca tromboliza să fie introdusă ca opțiune terapeutică în departamentul nostru.

Studii CT

Scanarea CT craniană neîmbunătățită cu un scaner Siemens Somatom Plus 32 a fost efectuată de rutină la admitere cu o grosime a feliei de 4 mm de la foramenul occipital până la regiunea selară și de 8 mm deasupra. Scanările CT au fost examinate cu atenție pentru anomalii timpurii, definite ca hipoatenuare parenchimală sau efracție corticală, de către un neuroradiolog experimentat (R.v.K.), orbit la simptomele clinice, la informațiile CT și RMN de urmărire și la informațiile PET. Anomaliile au fost delimitate manual pe tomografiile computerizate. Pacienții au fost apoi subîmpărțiți în următoarele grupuri: (1) CT normale și (2) CT anormale: (A) hipoatenuare restrânsă la ganglionii bazali, (B) hipoatenuare a ganglionilor bazali și a cortexului <33% din teritoriul MCA, (C) hipoatenuare restrânsă la cortexul <33% din teritoriul MCA, și (D) hipoatenuare a ganglionilor bazali și a cortexului >33% din teritoriul MCA. S-a înregistrat o umflătură focală a țesutului cerebral cu efatare corticală, dar nu a fost analizată în continuare. După 2 până la 3 săptămâni, s-a folosit o tomografie computerizată fără evidențiere pentru a evalua zona infarcată finală la toți cei 29 de pacienți supraviețuitori. La 3 pacienți care au decedat înainte de acest moment, ultimul CT de urmărire a servit ca referință. Infarctul final a fost delimitat manual de către unul dintre noi (J.R.), orbit la orice alte informații. Apoi, localizarea și extinderea infarctului final au fost comparate vizual cu localizarea și extinderea hipoatenuării CT timpurii de către 2 neurologi independenți, cu experiență (S.S., M.G.). Aceștia au evaluat în ce măsură (complet sau parțial) țesutul hipoatenuat inițial s-a transformat în infarct.

Studii PET

Debitul sanguin cerebral a fost măsurat imediat după CT. Studiile PET au fost efectuate pe un scaner ECAT EXACT HR (Siemens/CTI) într-un mod de achiziție de date 2D care oferă 47 de felii contigue de 3 mm la o lățime completă de 5 mm la jumătate din rezoluția maximă reconstruită în plan.6 CBF a fost măsurat conform metodei H2O IV bolus,7 cu 60 mCi utilizate pentru fiecare studiu. Cu toate acestea, deoarece probele de sânge arterial nu au putut fi obținute la majoritatea pacienților, deoarece aceștia erau eligibili pentru tratament trombolitic intravenos, absorbția regională a trasorului a fost determinată voxel cu voxel în cortexul emisferei afectate, iar raportul procentual față de media emisferei contralaterale a fost utilizat ca o măsură relativă a perfuziei. Pragul de hipoperfuzie corticală critică a fost stabilit, din punct de vedere operațional, la 50 % absorbție de H2O.8 Într-un studiu cantitativ anterior CBF-PET al pacienților cu accident vascular cerebral ischemic acut, s-a demonstrat că acest nivel de perfuzie corespunde unui flux sanguin cortical de <12 ml – 100 g-1 – min-1,9 care reprezintă pragul acceptat pe scară largă al hipoperfuziei critice.1011 Nu a fost posibilă coreglarea datelor PET și CT după achiziție, deoarece grosimea feliei scanărilor CT de rutină a fost prea mare. Astfel, rezoluția scanărilor CT în direcția z a fost prea mică în comparație cu scanările PET pentru a permite o reconstrucție a volumului 3D și o potrivire 3D. Deoarece nu am avut o orientare anatomică exactă, am evaluat fluxul sanguin doar în cortex, nu și în structurile subcorticale. Marginea corticală a fost definită pe scanările PET. Deoarece limitele interne au putut fi cu greu delimitate în zonele afectate, marginea corticală a fost mai întâi delimitată manual sub control vizual pe emisfera neafectată și apoi a fost oglindită pe partea infarctului (figura 1). Volumul de hipoperfuzie corticală critică a fost apoi evaluat prin pragarea (absorbție <50%) a marginii corticale. Volumele de hipoperfuzie ≤1 cm3 au fost ignorate pentru a reduce probabilitatea de a include artefacte tehnice.

Statistici

Volumul de țesut cortical critic hipoperfuzat a fost comparat între grupurile CT normal și CT anormal prin testul Wilcoxon’s signed rank. După dihotomia mediană a valorilor volumului de hipoperfuzie, s-a efectuat testul exact Fisher cu 2 cozi pentru a analiza asocierea dintre prezența hipoatenuării CT (normală versus anormală) și amploarea hipoperfuziei corticale (sub valoarea mediană, mică, versus peste valoarea mediană, mare). Pentru a evalua dacă a existat o hipoperfuzie critică dincolo de zonele hipoatenuate, pacienții fără implicare corticală la CT, și anume cei cu hipoatenuare limitată la ganglionii bazali, au fost analizați separat.

Rezultate

Treizeci și doi de pacienți (19 bărbați, 13 femei) cu vârste cuprinse între 48 și 76 de ani (media 65 de ani) au fost incluși în studiul nostru (tabel). CT a fost efectuată între 20 și 170 de minute (media 94 de minute) de la debutul simptomelor, iar PET între 20 și 120 de minute (media 67 de minute) mai târziu. Hipoperfuzia corticală critică de >1 cm3 a fost prezentă la 24 de pacienți (75%) și hipoatenuarea radiologică la 18 pacienți (56%): la 10 pacienți, hipoatenuarea a fost limitată la ganglionii bazali (A); la 3, hipoatenuarea suplimentară a fost găsită în cortexul care acoperă <33% din teritoriul MCA (B); la 2, acoperind >33% din teritoriul MCA (D); și la 3, hipoatenuarea a fost limitată la cortex (C). Doi dintre pacienții cu hipoatenuare a ganglionilor bazali (grupul 2A) au prezentat un efacement cortical suplimentar. Pacienții cu hipoatenuare CT timpurie (n=18) nu au fost diferiți în ceea ce privește vârsta sau intervalul dintre debutul simptomelor și studiul CT, respectiv PET, de cei cu scanări CT inițiale normale (n=14). Cu toate acestea, aceștia au avut scoruri NIHSS inițiale mai mari (mediana NIHSS 14 față de 9, P=0,01).

Infarctele care acoperă întreaga zonă de hipoatenuare inițială s-au dezvoltat la toți pacienții cu hipoatenuare CT timpurie, dar și la 7 din cei 14 pacienți cu CT inițială normală. La 1 din cei 2 pacienți cu efatare corticală, această zonă nu s-a transformat în infarct (figura 2), iar la celălalt pacient da (figura 3). La toți cei 18 pacienți cu hipoatenuare la CT, la PET s-a găsit țesut cortical critic hipoperfuzat, dar, de asemenea, la 6 dintre cei 14 pacienți cu CT normal, a existat o hipoperfuzie corticală critică de >1 cm3. La 7 din 24 de pacienți cu hipoperfuzie corticală critică de >1 cm3 (pacienții 9, 10, 11, 15, 18, 19 și 20), nu s-a dezvoltat niciun infarct cortical; toți aceștia au primit tromboliză. Dintre cei 8 pacienți fără hipoperfuzie corticală critică (≤1 cm3), niciunul nu a prezentat hipoattenuare la CT și doar 1 (pacientul 3) a dezvoltat infarct cortical. Acest pacient nu primise tromboliză.

Volumul mediu al țesutului critic hipoperfuzat a fost semnificativ diferit (P=0,0001, test Wilcoxon) între grupurile CT normal (medie 13,9 cm3, interval 0 până la 71 cm3) și CT anormal (medie 116,3 cm3, interval 4 până la 389 cm3). După dihotomia mediană a valorilor volumului de hipoperfuzie, testul exact al lui Fisher cu 2 cozi a evidențiat o asociere strânsă între prezența hipoatenuării CT și amploarea (mică versus mare) a hipoperfuziei corticale (P<0,002).

În comparația separată între cei 10 pacienți cu hipoatenuare pură a ganglionilor bazali și grupul fără hipoatenuare CT, s-au obținut rezultate similare. Volumul de țesut cortical hipoperfuzat critic a fost semnificativ diferit (P=0,0004) între grupurile cu CT normal (medie 13,9 cm3, interval de la 0 la 71 cm3) și grupul cu CT cu ganglioni bazali anormali (medie 139 cm3, interval de la 4 la 389 cm3). A existat, de asemenea, o asociere strânsă între prezența anomaliilor CT ganglionilor bazali și gradul de hipoperfuzie corticală (P<0,002).

La CT-ul final, leziunea ischemică se extinsese de la ganglionii bazali la cortex la 7 din acești 10 pacienți, la 6 în ciuda tratamentului trombolitic.

Discuție

Instrumentul de diagnostic ideal pentru managementul accidentului vascular cerebral ischemic acut ar trebui să fie neinvaziv, să ofere informații privind severitatea și extinderea hipoperfuziunii și să evalueze proporția de țesut deja afectat ireversibil.

Hipoatenuarea la CT care indică edemul ischemic12 a fost frecventă (56%) și foarte predictivă pentru infarctul definitiv în studiul nostru (valoare predictivă pozitivă de 100%). Chiar și cu tratament trombolitic precoce, dezvoltarea infarctului nu a putut fi prevenită în zonele hipoatenuate. Acest lucru este în concordanță cu rezultatele ECASS II, în care țesutul hipoatenuat s-a transformat în necroză cu o probabilitate de 97% (95%, IC 95% până la 98%).13 Cu toate acestea, amploarea hipoatenuării la CT ar putea subestima amploarea ischemiei critice, în special la un moment timpuriu, deoarece în acel stadiu creșterea apei tisulare poate fi încă prea mică pentru a deveni vizibilă la CT. După cum s-a demonstrat, toți cei 10 pacienți cu hipoatenuare limitată la ganglionii bazali au avut, de asemenea, hipoperfuzie corticală critică, iar la 7 dintre ei, leziunea ischemică s-a extins de la ganglionii bazali la cortex. De asemenea, la 6 din 14 pacienți fără hipoatenuare, s-a constatat hipoperfuzie corticală critică; toți au primit tromboliză, iar la numai 2 dintre ei s-au dezvoltat infarcte corticale. Prin urmare, pacienții cu un CT normal nu ar trebui să fie excluși a priori de la o terapie agresivă. Din cauza apariției întârziate a edemului ischemic, rezultatele negative ale CT au o valoare predictivă limitată în acest stadiu incipient (<3 ore).

Studiile de flux pot furniza informații despre severitatea și amploarea hipoperfuziei, dar nu și despre integritatea tisulară. Modificările de flux sunt prezente la debutul simptomelor, dar amploarea lor poate varia în procesul dinamic al ischemiei cerebrale. În faza foarte timpurie, zona de hipoperfuzie este echivalentă cu zona de țesut la risc, iar evaluarea acesteia poate fi utilă pentru deciziile terapeutice. Faptul că hipoperfuzia duce sau nu la necroză depinde nu numai de severitate, ci și de durata hipoperfuziei.14 Acest lucru poate explica valoarea predictivă limitată a măsurătorilor CBF doar la un singur moment de timp. La 17 din 24 de pacienți cu hipoperfuzie corticală critică, au apărut infarcte corticale, în majoritatea cazurilor în ciuda tratamentului trombolitic. Toți cei 7 pacienți la care nu s-au dezvoltat infarcte au primit terapie trombolitică. Acest lucru este în concordanță cu constatările publicate recent, conform cărora chiar și țesutul hipoperfuzat critic poate fi salvat prin reperfuzie precoce.15 Valoarea predictivă pozitivă a hipoperfuziei critice precoce nu poate fi derivată din datele noastre, deoarece majoritatea pacienților au fost tratați cu tromboliză. În prezent, nu sunt disponibile date privind evoluția naturală a acestor pacienți. Cu toate acestea, la cei 8 pacienți la care nu s-a constatat hipoperfuzie corticală critică, nu a existat hipoatenuare la CT, iar infarctul cortical s-a dezvoltat doar la 1. Acest pacient nu a fost tratat cu tromboliză. Din nou, prognosticul spontan al acestor pacienți rămâne nedeterminat.

Combinația dintre CT și măsurătorile de flux din studiul nostru a demonstrat că hipoatenuarea precoce la CT nu numai că indică leziuni tisulare ireversibile, dar oferă și informații indirecte despre starea de perfuzie cerebrală a pacientului. Prezența hipoatenuării în acest stadiu timpuriu, ca la populația noastră în primele 3 ore de la debutul simptomelor, reflectă hipoperfuzia severă în acele zone. În cazul hipoatenuării ganglionilor bazali, astfel de constatări indică ocluzia proximală a ACM.16 La acești pacienți, nu numai ganglionii bazali, ci și, în funcție de amploarea fluxului colateral, părți mari din teritoriul cortical al ACM sunt amenințate de ischemie. Acești pacienți pot fi considerați pacienți cu risc ridicat, la care ischemia a provocat deja leziuni ireversibile la nivelul ganglionilor bazali, dar pune în pericol și zone corticale extinse care ar putea fi salvate prin reperfuzie precoce.15 Aceștia ar trebui să primească tratament de urgență, fără întârziere.

Hipoatenuarea parenchimală și epacifierea corticală care indică o tumefacție cerebrală ar putea reprezenta 2 entități diferite cu semnificație prognostică diferită. În timp ce hipoattenuarea parenchimală este foarte predictivă pentru leziuni tisulare ireversibile, soarta țesutului cerebral tumefiat nu a fost suficient analizată. După cum se arată în figurile 2 și 3, zonele cu tumefacție focală pot fi salvate de infarct (figura 2), dar în alte cazuri pot fi afectate ireversibil în ciuda terapiei trombolitice (figura 3).

Limitarea majoră a anomaliilor CT precoce este subtilitatea lor, ceea ce face ca evaluarea să fie dificilă. S-a raportat recent că există o lipsă considerabilă de acord, chiar și în rândul clinicienilor experimentați, în ceea ce privește recunoașterea și cuantificarea anomaliilor CT timpurii.17 În rândul investigatorilor, totuși, constatările unui neuroradiolog au servit ca standard de aur. Pentru a evalua calitatea standardului de aur, au evaluat dacă localizarea rezultatului CT a fost inclusă în localizarea leziunii la 24 de ore. Valoarea predictivă pozitivă a fost de 96% (IC 95%, 92% până la 100%). Am folosit, de asemenea, CT-ul de urmărire ca un control intern pentru a evalua calitatea citirii CT. Toate zonele hipodense determinate de neuroradiolog la CT de bază au devenit infarcte la scanările de urmărire (valoare predictivă pozitivă de 100%). Aceste constatări implică faptul că evaluarea corectă a hipoatenuării timpurii poate fi învățată. După cum s-a demonstrat18 , o pregătire adecvată contribuie la îmbunătățirea detectării semnelor precoce de infarct și, prin urmare, ar trebui să fie obligatorie pentru toți medicii implicați în gestionarea accidentului vascular cerebral acut. Citirea CT de către experți, așa cum recomandă AHA Stroke Council,19 este importantă nu numai pentru identificarea semnelor precoce ale infarctului, ci și pentru detectarea fiabilă a hemoragiei.20

O limitare a studiului nostru este că a existat o diferență de 1 oră între scanările CT și scanările PET. Cu toate acestea, o astfel de întârziere este inevitabilă în studiile comparative și s-au depus toate eforturile pentru a menține acest interval de timp cât mai scurt posibil. Faptul că tromboliza a fost inițiată cu puțin timp înainte sau în timpul scanării PET nu ar fi trebuit să influențeze fluxul sanguin cerebral, deoarece recanalizarea este un proces de lungă durată care durează de obicei ≈2 ore chiar și în cazul trombolizei locale.21

În viitor, CT ar putea fi înlocuită de noua tehnologie RMN.22 Imagistica combinată ponderată prin difuzie și perfuzie ar putea fi capabilă să contureze leziuni tisulare ireversibile și să sugereze existența unei penumbre.2324 Cu toate acestea, s-a raportat recent că modificările de difuzie sunt prezente și, de asemenea, reversibile la pacienții cu atac ischemic tranzitoriu.25 Prin urmare, trebuie realizate mai multe lucrări de bază și clinice înainte ca această tehnică să poată fi utilizată în mod fiabil în rutina clinică.2627 În plus, în viitorul apropiat, această tehnică sofisticată și costisitoare nu va fi disponibilă în majoritatea spitalelor comunitare, care tratează în prezent majoritatea pacienților cu accident vascular cerebral.

În concluzie, observațiile noastre ilustrează faptul că anomalii subtile ale CT sunt frecvent întâlnite la pacienții eligibili pentru tromboliză în termen de 3 ore de la debutul simptomelor. Hipoattenuarea tisulară, detectată prin CT, indică leziuni ireversibile în cadrul acestei regiuni. PET demonstrează că CT ar putea reflecta doar partea cea mai grav afectată, adică vârful icebergului, și subestimează amploarea țesutului compromis ischemic, dar potențial salvabil.

Notele de subsol

.