Toxicitate cu vitamina D, hipercalcemie și hipercalciurie

Hipervitaminoza D apare atunci când se administrează doze extrem de mari de vitamina D pe cale orală, sau în contextul unor doze topice mari pe pielea inflamată, sau prin creșterea producției endogene în mai multe stări de boală (sarcoidoză etc.). Toxicitatea prin administrarea de calcitriol este mult mai probabilă, deoarece aceasta ar ocoli mecanismele de protecție ale organismului prin care hipercalcemia ar opri secreția de PTH și ar inhiba activitatea CYP27B1 renală. Toxicitatea vitaminei D se caracterizează prin diverse manifestări clinice de hipercalcemie, hipercalciurie, calcificări ectopice, hiperfosfatemie, calculi renali, poliurie și polidipsie, hipertensiune arterială, anorexie, greață, vărsături și constipație. Expunerea excesivă la soare nu determină hipercalcemie simptomatică, datorită fotodegradării previtaminei D3 în steroli inactivi (tahisterol și lumisterol) în piele, precum și a efectului protector al producției de melanină în pielea iradiată, care acționează ca o protecție solară naturală. Dozele toxice de vitamina D nu au fost stabilite pentru toate grupele de vârstă. Deși toxicitatea vitaminei D apare, în general, la administrarea de doze zilnice mai mari de 10.000 UI/zi (250 μg/zi), incidența crescută a nefrocalcinozei a fost constatată cu doze mult mai mici de vitamina D3 (400-1000 UI/zi, 10-25 μg/zi) în cadrul studiului clinic WHI, atunci când a fost administrată împreună cu suplimente de calciu . Astfel, se recomandă monitorizarea toxicității atunci când se administrează doze de vitamina D de peste 50 μg/zi (2000 UI/zi) sau doze mai mici în mod cronic împreună cu suplimente de calciu. Vitaminele D2 și D3 determină o toxicitate mai prelungită decât 25(OH)D sau 1,25(OH)D din cauza solubilității lipidice crescute, rezultând un potențial de toxicitate prelungită de până la 18 luni .

1α-hidroxilaza extrarenală joacă un rol cheie în unele stări hipercalcemice. Dovada semnificației clinice a producției extrarenale de 1,25(OH)2D a fost furnizată pentru prima dată de studiile efectuate pe un pacient anefric cu sarcoidoză care a dezvoltat hipercalcemie . În timp ce 1α-hidroxilaza renală se află sub controlul feed-back al calciului, al hormonului paratiroidian, al FGF23 și al fosfatului, dar nu și al steroizilor, 1α-hidroxilaza macrofagică extrarenală prezintă o sensibilitate crescută la corticosteroizi, dar nu răspunde la efectul reglator al PTH sau al fosfatului . Într-un model propus de Hewison și Adams, macrofagul căruia îi lipsește 24-hidroxilaza ar scăpa de un alt mecanism de feedback negativ care redirecționează 1,25(OH)2D către metaboliți inactivi . Este de așteptat ca hipercalcemia să apară la 7% până la 24% dintre pacienții cu sarcoidoză . S-a demonstrat că macrofagele alveolare pulmonare cultivate de la pacienții cu sarcoidoză pulmonară difuză sunt capabile să producă 1,25(OH)2D în exces, în comparație cu macrofagele de la pacienții cu boală mai puțin severă . În plus față de sarcoidoză, alte afecțiuni granulomatoase au fost asociate cu hipercalcemia și niveluri ridicate de 1,25(OH)2D, inclusiv tuberculoza, lepra, granulomatoza indusă de silicon și candidoza diseminată și alte boli granulomatoase fungice, cum ar fi coccidiomicoza . Atât limfomul Hodgkin, cât și cel non-Hodgkin au fost asociate cu niveluri ridicate de 1,25(OH)2D . Cu toate acestea, studiile sugerează că este posibil ca celula limfomului în sine să nu fie responsabilă pentru activitatea 1α-hidroxilazei întâlnită la pacienții cu limfom, ci mai degrabă macrofagele asociate sunt cele care produc 1,25(OH)2D .

Nivelurile crescute de 1,25(OH)2D sunt observate în timpul sarcinii și al terapiei cu estrogeni . DBP este stimulată de estrogeni și atât nivelurile totale cât și cele libere de 1,25(OH)2D sunt crescute în timpul sarcinii și al terapiei cu estrogeni. Doar hormonul liber este considerat a fi activ . Creșterea 1,25(OH)2D poate crește absorbția intestinală de calciu care are loc în timpul sarcinii și care este necesară pentru a furniza calciu scheletului fetal în curs de dezvoltare. Metabolismul vitaminei D în timpul sarcinii a fost revizuit .

Hipercalciuria idiopatică, cea mai frecventă formă de calculoză renală, se caracterizează prin hiperabsorbție de calciu, hipercalciurie și niveluri normale sau crescute de 1,25(OH)2D . Hipercalciuria la șobolanii formatori de calculi hipercalciurici genetici (GHS) a fost studiată ca model pentru condițiile de hiperabsorbție a calciului intestinal la om. Șobolanii GHS cu niveluri serice normale de 1,25(OH)2D sunt hiperabsorbanți și au un număr mai mare de VDR-uri decât în mod normal în intestin, rinichi și oase. Suprareglarea VDR este asociată cu reglarea în jos a produsului genic Snail și invers în țesutul normal și malign al colonului . Aceste rezultate oferă dovezi că nivelul ridicat al VDR la șobolanii GHS apare probabil din cauza derepresiei care rezultă din legarea redusă a Snail la promotorul VDR și hiperacetilarea histonei H(3) . Șobolanii GHS hiperrăspund la doze modeste de 1,25(OH)2D3 prin creșterea expresiei genei VDR, ceea ce sugerează că șobolanii GHS pot fi susceptibili la mici fluctuații ale 1,25(OH)2D3 serice, care pot amplifica în mod patologic acțiunile 1,25(OH)2D3 asupra metabolismului calciului care contribuie astfel la hipercalciurie și la formarea calculilor . Cât de asemănător este acest proces cu boala pietrelor renale umane nu este încă clar.

.