Model de hiperhomocisteinemie: Primary Vascular Pathology-Microhemoragia

Hiperhomocisteinemia (HHcy) este recunoscută ca un factor de risc independent pentru bolile cardiovasculare și cerebrovasculare (Sudduth et al., 2013; Troen et al., 2008; Bostom et al., 1999), precum și pentru AD (Oulhaj et al., 2010; Hooshmand et al., 2013). Nivelurile ridicate de homocisteină plasmatică induc singure deficite cognitive atât la modelele de șoareci, cât și la cele de șobolani (Sudduth et al., 2013; Troen et al., 2008; Troen, 2005; Jadavji et al., 2012). HHcy poate fi obținut pe cale genetică sau prin modificarea dietei. Din punct de vedere genetic, deleția genelor cistationina-beta-sintetazei (CBS) sau a metilen tetrahidrofolat reductazei (MTHFR) duce la HHcy (Jadavji et al., 2012; Lentz et al., 2000; Mikael et al., 2009). HHcy este clasificată ca fiind ușoară (12-30 μmol/L), moderată (30-100 μmol/L) sau severă (>100 μmol/L) (Ernest et al., 2005). La șoareci, HHcy poate fi indusă prin administrarea unei diete deficitare în vitaminele B6, B12 și B9 suplimentată cu metionină timp de 14 săptămâni până la 6 luni. Această dietă determină calea metabolică cu 1 carbon să producă HHcy cu o descompunere minimă în cisteină. Șoarecii în vârstă de 6-12 luni prezintă creșteri semnificative ale nivelului de homocisteină plasmatică atât la șoarecii de tip sălbatic (WT), cât și la șoarecii APP/presenilină (PS1) atunci când sunt hrăniți cu această dietă (Sudduth et al., 2013, 2014). În plus, deleția genei MTHFR sau a genei CBS duce la HHcy la șoareci (Lentz et al., 2000; Chen et al., 2001; Devlin et al., 2004). În cele din urmă, suplimentarea dietetică a șoarecilor cu Hcy poate duce la HHcy ușoară (Thampi et al., 2008).

Sudduth et al. (2014) au descoperit la șoarecii APP/PS1 cu HHcy moderată că HHcy nu a afectat nivelurile de beta amiloid (Aβ), dar depunerea de amiloid a fost mai mult asociată cu vasculatura. În cortexul frontal și hipocampul, a existat o reducere cu 50%-60% a amiloidului parenchimal și o cantitate de peste două ori mai mare de ACA la șoarecii HHcy APP/PS1 în raport cu șoarecii APP/PS1 de control. Mai mult, a părut să existe un efect aditiv al HHcy la șoarecii APP/PS1 asupra deficitelor comportamentale în labirintul de apă cu braț radial. Alte studii au arătat, de asemenea, în modele de șoareci, că HHcy nu modifică semnificativ nivelurile de Aβ (Bernardo et al., 2007; Zhuo și Pratico, 2010). Este important faptul că aceste constatări par să se transfere la condiția umană, unde nivelurile plasmatice ridicate de homocisteină au fost asociate cu o atrofie hipocampală crescută, independent de încărcătura amiloidă a creierului (Choe et al., 2014).

Mecanismul (mecanismele) subiacent(e) prin care HHcy are ca rezultat patologia cerebrovasculară și afectarea cognitivă rămâne prost înțeles la momentul redactării acestui capitol; cu toate acestea, studiile sunt în curs de desfășurare. Un obiectiv principal este stresul oxidativ și răspunsul inflamator. Șoarecii cu HHcy moderată prezintă un răspuns proinflamator semnificativ în creier, după cum demonstrează expresia unor citokine precum interleukina (IL) 1β, factorul de necroză tumorală (TNF) α și IL-6 (Sudduth et al., 2013). În plus, atunci când HHcy a fost indusă la șoarecii APP/PS1, starea neuroinflamatorie a părut să treacă de la o stare de reparare a rănilor/antiinflamatorie la o stare proinflamatorie (Sudduth et al., 2014), ceea ce indică faptul că HHcy este un stimulent inflamator puternic.

MMP9 este un mediator critic pentru transformarea hemoragică în urma unui eveniment ischemic cerebral, formarea WML și ruperea BBB în VCID (Klein și Bischoff, 2011; Candelario-Jalil și colab., 2011). MMP9 este, de asemenea, reglată de citokinele proinflamatorii IL-1b și TNFα (Klein și Bischoff, 2011; Loesch și colab., 2010; Chakrabarti și colab., 2006). La rândul său, MMP9 reglează formele active ale acestor citokine. Expresia și activitatea crescută a sistemului MMP9 a fost asociată cu hemoragia cerebrală rezultată din CAA (Sudduth et al., 2014; Lee et al., 2005; Hernandez-Guillamon et al., 2012; Zhao et al., 2015).

Hallacoglu et al. (2011) au dezvoltat o metodă neinvazivă de spectroscopie în infraroșu apropiat pentru a obține măsurători cantitative și dinamice ale concentrației absolute de hemoglobină cerebrală și ale saturației de oxigen. Această metodă poate ajuta la determinarea gradului de disfuncție microvasculară în VCID. Șobolanii hrăniți cu o dietă deficitară doar în folat au prezentat valori inițiale semnificativ mai scăzute ale oxihemoglobinei, ale concentrației totale de hemoglobină și ale saturației în oxigen a hemoglobinei. Prin urmare, anomalia microvasculară și diminuarea livrării de oxigen reprezintă un mecanism potențial de afectare cognitivă în HHcy.