Se știe că hiperekplexia este cauzată de o varietate de gene, care codifică atât proteine pre cât și post-sinaptice. Simptomele afișate, precum și formele de ereditate, variază în funcție de gena care este afectată.
GLRA1Edit
Prima genă legată în mod concludent de hiperekplexie a fost GLRA1. Gena GLRA1 codifică subunitatea alfa-1 a receptorului de glicină, care, împreună cu subunitatea beta a receptorului de glicină, formează receptorii sinaptici de glicină. Receptorii de glicină inhibitori sunt canale de clorură cu ligand-gat care facilitează răspunsurile rapide în trunchiul cerebral și măduva spinării. Receptorii homomerici de glicină compuși exclusiv din subunități alfa-1 prezintă o electrofiziologie normală a canalului ionic, dar nu sunt sechestrați la joncțiunea sinaptică. Astfel, se presupune că receptorii nativi de glicină sunt heteromeri ai subunităților alfa-1 și beta, într-un raport de 3:2 sau 2:3.
În cadrul acestor heteromeri, se crede că subunitățile alfa-1 se leagă de glicină și suferă o schimbare de conformație, inducând o schimbare de conformație în pentamer, determinând deschiderea canalului ionic. Deși inițial a fost raportată moștenirea autosomal dominantă, există cel puțin la fel de multe cazuri descrise cu moștenire autosomal recesivă. Până în prezent, regula generală este că mutațiile care cauzează proteine structural normale care nu pot lega glicina sau care nu pot suferi în mod corespunzător o modificare conformațională necesară vor avea ca rezultat o formă dominantă a bolii, în timp ce mutațiile care au ca rezultat subunități trunchiate sau sălbatic malformate care nu pot fi integrate într-o proteină a receptorului vor avea ca rezultat o formă recesivă.
GLRBEdit
Gena GLRB codifică subunitatea beta a receptorului de glicină. Receptorii homomerici de glicină compuși din subunități beta nu se deschid ca răspuns la stimularea glicinei, cu toate acestea, subunitatea beta este esențială pentru localizarea corectă a receptorului prin interacțiunile sale cu gefirina, ceea ce are ca rezultat gruparea receptorilor la nivelul fantei sinaptice. Ca atare, defectele din gena GLRB prezintă o moștenire autosomal recesivă.
SLC6A5Edit
Gena SLC6A5 codifică transportorul GlyT2, un transportor neuronal pre-sinaptic de recaptare a glicinei. În comparație cu transportatorul GlyT1, care se găsește mai ales în celulele gliale, GlyT2 ajută la menținerea unei concentrații ridicate de glicină în interiorul terminalului axonal al neuronilor glicinergici. Mutații ale genei SLC6A5 au fost asociate cu hiperekplexia într-o manieră autosomal recesivă. Se presupune că defectele din această genă afectează fie încorporarea transportatorului în membrana celulară, fie afinitatea acestuia pentru moleculele pe care le transportă: ioni de sodiu, ioni de clorură și glicină. Oricare dintre aceste acțiuni ar reduce drastic capacitatea celulei presinaptice de a produce concentrațiile veziculare ridicate de glicină necesare pentru o neurotransmisie corectă a glicinei. GPHN și ARHGEF9 sunt adesea incluse în listele de cauze genetice ale hiperekplexiei – dar, de fapt, ele produc un fenotip mult mai complex, foarte diferit de hiperekplexia clasică. Ca atare, ele nu mai sunt considerate gene cauzale.
GPHNEdit
Gefirina, o proteină integrală de membrană despre care se crede că coordonează receptorii de glicină, este codificată de gena GPHN. O mutație heterozigotă în această genă a fost identificată într-un caz sporadic de hiperekplexie, deși datele experimentale nu sunt concludente cu privire la faptul că mutația este patogenă. Gefirina este esențială pentru gruparea receptorilor de glicină la nivelul joncțiunilor sinaptice prin acțiunea sa de a se lega atât de subunitatea beta a receptorului de glicină, cât și de structurile microtubulare celulare interne. Gefirina contribuie, de asemenea, la gruparea receptorilor GABA la nivelul sinapselor și la sinteza cofactorilor de molibden. Din cauza naturii sale multifuncționale, nu se presupune că este o sursă genetică comună a hiperekplexiei.
ARHGEF9Edit
S-a demonstrat că un defect în cadrul genei care codifică colibistina (ARHGEF9) cauzează hiperekplexie în concert cu epilepsia. Deoarece gena ARHGEF9 se află pe cromozomul X, această genă prezintă o ereditate recesivă legată de X. Proteina collybistin este responsabilă de direcționarea corectă a gefirinei, care este crucială pentru localizarea corectă a receptorilor de glicină și GABA. Deficiențele în funcția colibistinei ar duce la o lipsă artificială de receptori de glicină și GABA la nivelul fantei sinaptice.
.