FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune

Mecanismul precis prin care tasimelteon își exercită efectul terapeutic la pacienții cu Non24 nu este cunoscut. Tasimelteon este anagonist la receptorii MT1 și MT2 ai melatoninei. Se crede că acești receptori sunt implicați în controlul ritmurilor circadiene.

Farmacodinamică

HETLIOZ este un agonist la receptorii MT1 și MT2. HETLIOZexpune o afinitate mai mare pentru receptorul MT2 în comparație cu receptorul MT1. Cei mai abundenți metaboliți ai HETLIOZ au mai puțin de o zecime din afinitatea de legare a moleculei mamă pentru ambii receptori MT1 și MT2.

Farmacocinetică

Farmacocinetica HETLIOZ este liniară pe doze cuprinse între 3 și 300 mg (de 0,15 până la 15 ori doza zilnică recomandată). Farmacocinetica HETLIOZ și a metaboliților săi nu s-a modificat în cazul administrării zilnice repetate.

Absorbție

Biodisponibilitatea orală absolută este de 38,3%. Concentrația maximă (Tmax) a tasimelteonului a apărut la aproximativ 0,5 până la 3 ore după administrarea orală la post.

Când a fost administrat cu o masă bogată în grăsimi, Cmax-ul tasimelteonului a fost cu 44% mai mic decât atunci când a fost administrat în stare de post, iar Tmax-ul median a fost întârziat cu aproximativ 1,75 ore. Prin urmare, HETLIOZ trebuie administratfără alimente.

Distribuție

Volumul oral aparent de distribuție a tasimelteonului la starea de echilibru la subiecții tineri sănătoși este de aproximativ 59 -126 L. La concentrații terapeutice, tasimelteonul este legat în proporție de aproximativ 90% de proteine.

Metabolism

Tasimelteonul este metabolizat în mod extensiv. Metabolismul tasimelteonului constă în principal în oxidare la mai multe situsuri și în oxidativedealchilarea care are ca rezultat deschiderea inelului dihidrofuranic urmată de o altăeroxidare pentru a da un acid carboxilic. CYP1A2 și CYP3A4 sunt izoenzimele majoreimplicate în metabolismul tasimelteonului.

Glucuronidarea fenolică este principala cale metabolică de fază II.

Majorii metaboliți au avut o activitate de 13 ori sau mai mică la receptorii de melatonină în comparație cu tasimelteon.

Eliminare

În urma administrării orale de tasimelteon radiomarcat, 80% din radioactivitatea totală a fost excretată în urină și aproximativ4% în fecale, rezultând o recuperare medie de 84%. Mai puțin de 1% din doză a fost excretată în urină sub formă de compus parental.

Viața medie de înjumătățire prin eliminare observată pentru tasimelteon este de 1,3 ± 0,4 ore. Timpul mediu de înjumătățire prin eliminare terminală ± deviația standard a principalilor metaboliți variază de la 1,3 ± 0,5 la 3,7 ± 2,2,

Dosarea repetată o dată pe zi cu HETLIOZ nu determină modificări ale parametrilor farmacocinetici sau o acumulare semnificativă de tasimelteon.

Studii la populații specifice

Vârstnici

La subiecții vârstnici, expunerea la tasimelteon a crescut de aproximativ de două ori comparativ cu adulții care nu sunt vârstnici.

Gender

Expunerea medie globală la tasimelteon a fost cu aproximativ 20-30% mai mare la subiecții de sex feminin decât la cei de sex masculin.

Rasă

Efectul rasei asupra expunerii la HETLIOZ nu a fost evaluat.

Insuficiență hepatică

Profilul farmacocinetic al unei doze de 20 mg de HETLIOZ a fost comparat la opt subiecți cu insuficiență hepatică ușoară (scor Child-PughScore ≥ 5 și ≤ 6 puncte), opt subiecți cu insuficiență hepatică moderată (scor Child-Pugh ≥ 7 și ≤ 9 puncte) și 13 subiecți sănătoși de control. Expunerea la tasimelteon a fost crescută de mai puțin de două ori la subiecții cu insuficiență hepatică moderată. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei lapacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. HETLIOZ nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C) și nu este recomandat la acești pacienți.

Insuficiență renală

Profilul farmacocinetic al unei doze de 20 mg de HETLIOZ a fost comparat la opt subiecți cu insuficiență renală severă (rata de filtrare glomerulară estimată ≤ 29 ml/min/1.73m²), optsubiecți cu insuficiență renală în stadiu terminal (ESRD) (GFR < 15 mL/min/1,73m²)care necesită hemodializă, și șaisprezece martori sănătoși și egali. Nu a existat o relație aparentă între tasimelteon CL/F și funcția renală, măsurată fie prin clearance-ul estimat al creatininei, fie prin eGFR. Subiecții cu insuficiență renală severă au avut un clearance cu 30% mai mic, iar clearance-ul la subiecții cu ESRD a fostcomparabil cu cel al subiecților sănătoși. Nu este necesară ajustarea dozei pentrupacienții cu insuficiență renală.

Fumători (fumatul este un inductor moderat al CYP1A2)

Expunerea la tasimelteon a scăzut cu aproximativ 40% la fumători, comparativ cu nefumători .

Studii privind interacțiunile medicamentoase

Nu au fost identificate potențiale interacțiuni medicamentoase în studiile invitro cu inductorii sau inhibitorii CYP ai CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6,CYP2C9/2C19, CYP2E1, CYP2D6 și transportatori, inclusiv P-glicoproteina, OATP1B1,OATP1B3, OCT2, OAT1 și OAT3.

Efectul altor medicamente asupra HETLIOZ

Este de așteptat ca medicamentele care inhibă CYP1A2 și CYP3A4 să altereze metabolismul tasimelteonului.

Fluvoxamină (inhibitor puternic al CYP1A2): ASC0-inf și Cmax ale tasimelteonului au crescut de 7 ori și, respectiv, de 2 ori, atunci când a fost administrat cu fluvoxamină 50 mg (după 6 zile de fluvoxamină 50 mg pe zi) .

Ketoconazol (inhibitor puternic al CYP3A4): tasimelteonexpunerea a crescut cu aproximativ 50% atunci când a fost coadministrat cu ketoconazol 400 mg (după 5 zile de ketoconazol 400 mg pe zi) .

Rifampicină (inductor puternic al CYP3A4 și moderat al CYP2C19):expunerea tasimelteonului a scăzut cu aproximativ 90% atunci când a fost administrat împreună cu rifampicină 600 mg (după 11 zile de rifampicină 600 mg pe zi). Eficacitatea poate fi redusă atunci când HETLIOZ este utilizat în asociere cu inductori puternici ai CYP3A4,cum ar fi rifampicina.

Efectul HETLIOZ asupra altor medicamente

Midazolam (substrat al CYP3A4): Administrarea deHETLIOZ 20 mg o dată pe zi timp de 14 zile nu a produs modificări semnificative ale Tmax, Cmax sau AUC ale midazolamului sau 1-OH midazolamului. Acest lucru indică faptul că nu există o inducție a CYP3A4 de către tasimelteon la această doză.

Rosiglitazonă (substrat CYP2C8): Administrarea de HETLIOZ 20 mg o dată pe zi timp de 16 zile nu a produs modificări semnificative din punct de vedere clinic în Tmax, Cmax sau ASC ale rosiglitazonei după administrarea orală de 4 mg. Acest lucru indică faptul că nu există o inducție a CYP2C8 de cătretasimelteon la această doză.

Efectul alcoolului asupra HETLIOZ

Într-un studiu efectuat pe 28 de voluntari sănătoși, o singură doză deetanol (0,6 g/kg pentru femei și 0,7 g/kg pentru bărbați) a fost administrată împreună cu o doză de 20 mg de HETLIOZ. A existat o tendință pentru un efect aditiv al HETLIOZ șietanolului asupra unor teste psihomotorii.

Studii clinice

Eficacitatea HETLIOZ în tratamentul tulburării de veghe-somn fără 24 de ore (Non-24) a fost stabilită în două studii randomizate, dublu mascate, controlate cu placebo, multicentrice, cu grupuri paralele (Studiile1 și 2) la pacienți cu Non-24, total orbi.

În studiul 1, 84 de pacienți cu Non-24 (vârsta mediană de 54 de ani)au fost randomizați pentru a primi HETLIOZ 20 mg sau placebo, cu o oră înainte de culcare,la aceeași oră în fiecare noapte, timp de până la 6 luni.

Studiul 2 a fost un studiu de retragere randomizat la 20 de pacienți cu Non-24 (vârsta mediană de 55 de ani) care a fost conceput pentru a evalua menținereaeficacitatea HETLIOZ după 12 săptămâni. Pacienții au fost tratați timp de aproximativ12 săptămâni cu HETLIOZ 20 mg cu o oră înainte de culcare, la aceeași oră în fiecare noapte. Pacienții la care momentul calculat al nivelului maxim al melatoninei (melatoninacrofaza) a avut loc aproximativ la aceeași oră din zi (spre deosebire de întârzierea zilnică așteptată) în timpul fazei de rodaj au fost randomizați să primeascăplacebo sau să continue tratamentul cu HETLIOZ 20 mg timp de 8 săptămâni.

Studiul 1 și Studiul 2 au evaluat durata și momentul somnului nocturn și al somnului diurn prin intermediul jurnalelor înregistrate de pacienți. În timpul Studiului 1,jurnalele pacienților au fost înregistrate pentru o medie de 88 de zile în timpul screeningului și133 de zile în timpul randomizării. În timpul studiului 2, jurnalele pacienților au fost înregistrate pentru o medie de 57 de zile în timpul fazei de introducere și de 59 de zile în timpul fazei de retragere după randomizare.

Pentru că simptomele de întrerupere a somnului nocturn și de somnolență diurnă sunt ciclice la pacienții cu Non-24, severitatea variind în funcție de starea de aliniere a ritmului circadian al fiecărui pacient cu ziua de 24 de ore (cel mai puțin severă atunci când este complet aliniat, cel mai severă atunci când 12 ore nu este aliniat), punctele finale de eficacitate pentru timpul total de somn nocturn și durata somnului diurn s-au bazat pe 25% din nopțile cu cel mai puțin somn nocturn și pe 25% din zilele cu cel mai mult somn diurn. În Studiul1, pacienții din grupul HETLIOZ au avut, la momentul inițial, o medie de 195 de minute de somn pe timp de noapte și 137 de minute de somn pe timp de zi în cele 25% din cele mai simptomatice nopți și, respectiv, zile. Tratamentul cu HETLIOZ a dus la o îmbunătățire semnificativă, comparativ cu placebo, pentru aceste două criterii de evaluare în Studiul 1 șiStudiul 2 (vezi Tabelul 2).

Tabelul 2: Efectele HETLIOZ 20 MG asupra timpului de somn pe timp de noapte și a timpului de somn pe timp de zi în Studiul 1 și Studiul 2

>

Schimbare față de valoarea inițială	Studiul 1		Studiul 2
	HETLIOZ 20 MG N=42	Placebo N=42	HETLIOZ 20 MG N=10	Placebo N=10
Timp de somn pe timp de noapte în 25% din nopțile cele mai simptomatice (minute)	50	22	-.7	-74
Timp de somn în timpul zilei în 25% din cele mai simptomatice zile (minute)	-49	-22	-9	50

În Studiul 1 a fost efectuată o analiză de răspuns a pacienților care au avut atât o creștere de ≥ 45 de minute a somnului nocturn, cât și o scădere de ≥45 de minute a timpului de somn diurn: 29% (n=12) dintrepacienții tratați cu HETLIOZ, comparativ cu 12% (n=5) dintre pacienții tratați cuplacebo au îndeplinit criteriile de răspuns.

Eficacitatea HETLIOZ în tratarea Non-24 poate fi redusă la subiecții cu administrare concomitentă de antagoniști ai receptorilor beta adrenergici.

.