Pacienți

Figura 1.Figura 1. Screening, randomizare și tratament.

Din cei 625 de pacienți supuși screening-ului, 254 nu au fost supuși randomizării: 236 dintre cei 625 de pacienți (37,8%) nu au continuat până la randomizare deoarece nu au fost îndeplinite criteriile de includere sau de excludere sau din cauza absenței unei mutații în gena tirozin kinazei 3 asemănătoare FMS (FLT3), 10 pacienți (1,6%) au avut un eveniment advers și 8 (1,3%) s-au retras din studiu. Un total de 25 din 63 de pacienți din grupul gilteritinib și toți cei 19 pacienți din grupul de chimioterapie de salvare care au fost supuși unui transplant de celule stem hematopoietice au întrerupt ulterior tratamentul. Populația de siguranță a cuprins toți pacienții care au primit cel puțin o doză de tratament din cadrul studiului. AML denumește leucemie mieloidă acută; FLAG-IDA fludarabină, citarabină, factor de stimulare a coloniilor de granulocite și idarubicină; și MEC mitoxantronă, etopozidă și citarabină.

Tabelul 1.Tabelul 1. Caracteristicile demografice și clinice ale pacienților la momentul inițial (populația cu intenție de tratament).

Între 20 octombrie 2015 și 20 februarie 2018, un total de 625 de pacienți au intrat în screening. Pragul de evenimente de 258 de decese, care a declanșat analiza finală, a avut loc la 17 septembrie 2018; baza de date a fost blocată la 19 octombrie 2018. Un total de 371 de pacienți eligibili au fost supuși randomizării; 247 au fost repartizați în grupul de gilteritinib și 124 în grupul de chimioterapie (Figura 1 și Tabelul 1). În general, 60,6 % dintre pacienți au avut AML recidivată (durata mediană a primei remisiuni, 6,0 luni; intervalul, 0,3 – 60,0), iar 39,4 % au avut boală primară refractară. Majoritatea pacienților (83,8%) primiseră anterior terapie de inducție cu antracicline, dar nu și inhibitori FLT3 (87,6%); 21 de pacienți (5,7%) primiseră inhibitorul FLT3 midostaurină. Primirea unui transplant anterior de celule hematopoietice nu a afectat repartizarea pacienților la regimurile de chimioterapie de intensitate mare și de intensitate mică. Aproape toți pacienții (94,1%) care au primit chimioterapie de intensitate ridicată au primit un singur ciclu de tratament. Durata mediană a chimioterapiei de intensitate scăzută a fost de 4 săptămâni (citarabină în doze mici, 4 săptămâni ; azacitidină, 4 săptămâni ). Numărul median de cicluri de tratament cu gilteritinib primite a fost de 5 (interval, de la 1 la 33).

La momentul acestei analize, 110 pacienți au rămas în viață și 38 continuau tratamentul cu gilteritinib. Motivele frecvente de întrerupere a tratamentului cu gilteritinib au fost recidiva, progresia sau lipsa de eficacitate (50,2%), decesul (14,6%) și evenimentele adverse (11,3%). Motivele frecvente pentru întreruperea chimioterapiei au fost recidiva, progresia sau lipsa de eficacitate (39,5%), retragerea de către pacient (8,1%), decizia medicului (8,9%) și decesul (8,1%).

Eficacitate

Figura 2.Figura 2. Supraviețuirea globală în rândul pacienților cu LMA cu mutație FLT3 recidivată sau refractară tratați cu Gilteritinib sau chimioterapie de salvare (populație cu intenție de tratament).

Panelul A prezintă estimarea Kaplan-Meier a supraviețuirii globale, iar panoul B raportul de risc pentru deces în analizele pe subgrupuri. Valorile P bilaterale au fost determinate prin testul log-rank; metoda Kaplan-Meier în combinație cu formula Greenwood a fost utilizată pentru a determina supraviețuirea globală și intervalele de încredere (IC) corespunzătoare de 95%. Semnele de bifurcație indică date cenzurate. Graficul forestier este prezentat pe o scară log2. Săgețile indică intervalele de încredere care se extind dincolo de scara graficului. Rasa a fost raportată de către pacienți și a fost clasificată de către investigatori pe baza categoriilor enumerate. Scorurile de status de performanță ale Grupului Oncologic Cooperatist de Est (ECOG) variază de la 0 la 5, scorurile mai mari indicând o stare funcțională mai proastă și un scor de 5 indicând decesul. Pacienții din Israel sau Turcia au fost incluși împreună cu cei din Europa. Subtipurile de mutație FLT3 au fost dublarea internă în tandem (ITD) și domeniul tirozin kinazei (TKD) și au fost evaluate la nivel central; alte subtipuri au inclus necunoscut, lipsă sau negativ. HSCT denumește transplantul de celule stem hematopoietice, IRT tehnologia interactivă de răspuns și NE neevaluat.

Durata mediană de urmărire pentru supraviețuirea generală a fost de 17,8 luni. Supraviețuirea generală mediană a fost semnificativ mai lungă în rândul pacienților din grupul gilteritinib decât în rândul celor din grupul de chimioterapie (9,3 luni față de 5,6 luni; P<0,001; P<0,001 bilateral) (Figura 2A). Raportul de risc pentru deces cu gilteritinib în comparație cu chimioterapia a fost de 0,64 (interval de încredere de 95% , 0,49 – 0,83). Procentele de pacienți care erau în viață la 1 an au fost de 37,1% în grupul gilteritinib și de 16,7% în grupul chimioterapie. Un model consistent de supraviețuire mai lungă cu gilteritinib decât cu chimioterapia a fost observat în mai multe subgrupuri, inclusiv în cohortele de chimioterapie de intensitate mare și de intensitate scăzută (Figura 2B) și în subgrupul cu un raport alelic FLT3 ITD ridicat (supraviețuire generală mediană, 7,1 vs. 4,3 luni; raport de risc pentru deces, 0,49; IC 95%, 0,34 la 0,71). În rândul pacienților cu LMA primară refractară, supraviețuirea generală mediană a fost de 10,4 luni în grupul gilteritinib și de 6,9 luni în grupul de chimioterapie (raport de risc pentru deces, 0,99; IC 95%, 0,63 – 1,55) (Tabelul S3).

Deși un procent mai mare de pacienți a fost supus transplantului în grupul gilteritinib decât în grupul chimioterapie (25,5 % față de 15,3 % ), avantajul supraviețuirii globale pentru gilteritinib s-a menținut și atunci când datele de supraviețuire au fost cenzurate în momentul transplantului (raport de risc pentru deces, 0,58; IC 95%, 0,43 până la 0,76) (Fig. S1). Rezultatele supraviețuirii la pacienții care au fost preselectați pentru a primi chimioterapie de intensitate mare sau chimioterapie de intensitate scăzută și la cei care au fost supuși anterior unui transplant sunt prezentate în tabelul S4.

Supraviețuirea mediană fără evenimente a fost de 2,8 luni în grupul gilteritinib și de 0,7 luni în grupul chimioterapie (raportul de risc pentru eșecul tratamentului sau deces, 0,79; IC 95%, 0,58 până la 1,09) și nu a fost semnificativ diferită între grupurile de tratament (Fig. S2). Deoarece procentul de pacienți cu remisiune completă compozită în subgrupul de chimioterapie de intensitate scăzută a fost de 4 % (2 din 49 de pacienți), supraviețuirea fără evenimente în grupul de chimioterapie a fost derivată în mare parte din subgrupul de chimioterapie de intensitate ridicată. Deoarece evenimentele de recidivă au fost definite pe baza revizuirii centralizate a specimenelor de biopsie a măduvei osoase, aproape toți pacienții care au avut un răspuns la chimioterapia de intensitate ridicată și au intrat în urmărirea pe termen lung au avut datele cenzurate pentru supraviețuirea fără evenimente la 1 sau 2 luni de la randomizare, ceea ce a limitat utilitatea analizei supraviețuirii fără evenimente definite de protocol. Am efectuat o analiză de sensibilitate prespecificată a supraviețuirii fără evenimente care a inclus evenimentele raportate de investigator în timpul perioadei de urmărire pe termen lung (inclusiv inițierea unui nou tratament antileucemic), care a arătat o supraviețuire fără evenimente de 2,3 luni în grupul cu gilteritinib și de 0,7 luni în grupul cu chimioterapie (raport de risc, 0,50; IC 95%, 0,39 până la 0,64) (Fig. S3).

Tabelul 2.Tabel 2. Răspunsuri antileucemice (populația în intenție de tratament).

Procentul de pacienți care au avut remisiune completă cu recuperare hematologică completă sau parțială a fost de 34,0% în grupul gilteritinib și de 15,3% în grupul chimioterapie (diferență de risc, 18,6 puncte procentuale; IC 95%, 9,8 până la 27,4); procentele de pacienți cu remisiune completă au fost de 21,1% și, respectiv, 10,5% (diferență de risc, 10,6 puncte procentuale; IC 95%, 2,8 până la 18,4) (Tabelul 2). Durata mediană a remisiunii complete cu recuperare hematologică completă sau parțială a fost de 11,0 luni în grupul gilteritinib, dar nu a putut fi evaluată în grupul de chimioterapie din cauza cenzurii. Procentele de pacienți care au avut remisiune după o creștere a dozei de gilteritinib (78 de pacienți) sau o scădere a dozei (58 de pacienți) sunt prezentate în tabelul S5. Atunci când am exclus remisiunile care au apărut după transplant în timpul studiului, procentul de pacienți care au avut remisiune completă cu recuperare hematologică totală sau parțială a fost de 26,3 % în grupul gilteritinib și de 15,3 % în grupul chimioterapie (diferența de risc, 10,9 puncte procentuale; IC 95%, 2,4 – 19,5). În rândul pacienților cu LMA primară refractară, procentul de pacienți care au avut remisiune completă cu recuperare hematologică completă sau parțială a fost de 32% (31 din 98 de pacienți) în grupul gilteritinib și de 21% (10 din 48 de pacienți) în grupul chimioterapie (Tabelul S3). Procentele de pacienți cu remisiune în funcție de intensitatea chimioterapiei și de primirea sau neprimirea unui transplant anterior sunt prezentate în tabelul S4.

Printre pacienții cu mutații FLT3 ITD care au fost repartizați aleatoriu în grupul gilteritinib, 20,5% au avut o remisiune completă; printre cei care au fost repartizați aleatoriu la chimioterapie, 9,7% au avut o remisiune completă (tabelul S6). Deși procentele de pacienți cu remisiune completă au fost similare între grupurile de tratament în rândul pacienților cu mutații FLT3 TKD, terapia cu gilteritinib a dus la procente similare de remisiune completă în rândul pacienților cu mutații FLT3 TKD singure (19,0%) și în rândul celor cu mutații FLT3 ITD singure (20,5%) (Tabelul S6). În rândul pacienților tratați cu gilteritinib, supraviețuirea generală mediană a fost similară între cei cu mutații FLT3 ITD singure (9,3 luni) și cei cu mutații FLT3 TKD singure (8,0 luni). Cele mai frecvent co-mutate gene au fost NPM1 (46,6%) și DNMT3A (31,0%). S-a observat o supraviețuire mai lungă cu gilteritinib decât cu chimioterapia în toate cohortele de pacienți cu co-mutații, în special în cohorta de pacienți cu mutații duble (DNMT3A și NPM1). Nivelurile inițiale ale expresiei AXL nu au influențat supraviețuirea cu gilteritinib. (Detalii sunt furnizate în figurile S4 și S5.)

În total, 197 din 247 de pacienți (79,8%) care au fost repartizați aleatoriu în grupul gilteritinib au fost dependenți de transfuzii la randomizare. Un total de 68 dintre acești 197 de pacienți (34,5%) au devenit independenți de transfuzii.

Siguranță

Durata mediană a expunerii la gilteritinib și la chimioterapie a fost de 18 săptămâni (interval interquartil, de la 9 la 34) și, respectiv, de 4 săptămâni (interval interquartil, de la 4 la 4); expunerea la tratament a fost de 121,7 pacienți-ani și, respectiv, de 11,9 pacienți-ani. Incidența tuturor evenimentelor adverse ajustate în funcție de expunere, inclusiv a celor care au fost considerate de către investigator ca fiind legate de medicament, a fost mai mare în grupul de chimioterapie decât în grupul de gilteritinib. Rezultate similare au fost observate în ceea ce privește evenimentele adverse care au apărut în primele 30 de zile de tratament, cu excepția creșterilor nivelului aminotransferazelor hepatice. (Detalii sunt furnizate în tabelele S7 și S8.)

Tabelul 3.Tabel 3. Incidența evenimentelor adverse în timpul tratamentului care au apărut la cel puțin 20% dintre pacienții din oricare dintre grupurile de tratament (populația pentru analiza de siguranță).

Evenimentele adverse frecvente de grad 3 sau mai mare în grupul gilteritinib au fost neutropenia febrilă (45,9 %), anemia (40,7 %) și trombocitopenia (22,8 %) (tabelul 3 și tabelul S9); acestea au fost, de asemenea, cele mai frecvente evenimente adverse de grad 3 sau mai mare care au fost considerate de către investigatori ca fiind legate de tratamentul cu gilteritinib (tabelul S10). Incidența evenimentelor adverse de grad 3 sau mai mare, ajustate în funcție de expunere, a fost de 19,34 evenimente per pacient-an în grupul gilteritinib și de 42,44 evenimente per pacient-an în grupul chimioterapie. Evenimentele adverse de grad 3 sau mai mare care au apărut în primele 30 de zile de tratament sunt prezentate în tabelul S8.

Incidența evenimentelor adverse grave ajustate la expunere, inclusiv a celor care au fost considerate de către investigator ca fiind legate de medicament, a fost de 7,11 evenimente pe pacient-an în grupul gilteritinib și de 9,24 evenimente pe pacient-an în grupul chimioterapie. Cele mai frecvente evenimente adverse grave care au fost considerate a fi legate de tratamentul cu gilteritinib au fost neutropenia febrilă (23 de pacienți ), creșterea nivelului de alanină aminotransferază (11 pacienți ) și creșterea nivelului de aspartat aminotransferază (10 pacienți ). Evenimentele adverse legate de medicament care au condus la întreruperea tratamentului cu gilteritinib au apărut la 27 de pacienți (11,0% ); cele mai frecvente evenimente au fost creșterea nivelului de aspartat aminotransferază (4 pacienți ), creșterea nivelului de alanin aminotransferază (3 ) și pneumonie (3 ) (tabelul S11). La 12 pacienți (4,9 %) au apărut intervale QT corectate prelungite calculate cu formula lui Fridericia (intervale QTcF) care au fost considerate a fi posibil legate de tratamentul cu gilteritinib, dar numai 1 pacient (0,4 %) a avut o creștere maximă după valoarea inițială a intervalului QTcF mediu mai mare de 500 msec. Reducerile de doză au avut loc la 6 pacienți care au avut o modificare medie a intervalului QTcF față de valoarea inițială mai mare de 60 msec.

Au existat 251 de decese în populația de siguranță de 355 de pacienți, inclusiv 170 de decese în rândul a 246 de pacienți (69,1%) în grupul gilteritinib și 81 de decese în rândul a 109 pacienți (74,3%) în grupul chimioterapie. În populația cu intenție de tratament, mortalitatea la 30 de zile și la 60 de zile a fost de 2,0% și, respectiv, 7,7% în grupul gilteritinib și de 10,2% și, respectiv, 19,0% în grupul chimioterapie. Evenimentele adverse fatale comune în ambele grupuri au fost progresia bolii (30 de pacienți în grupul gilteritinib și 5 pacienți în grupul chimioterapie) și infecția (28 de pacienți și, respectiv, 7 pacienți , respectiv). Cele mai frecvente evenimente adverse fatale care au fost considerate de către investigator ca fiind legate de medicament în grupul gilteritinib au fost pneumonia (3 pacienți ), perforația intestinului gros (2 ) și șocul septic (2 ); cele din grupul chimioterapie au fost septicemia (2 pacienți ) și insuficiența respiratorie (2 ) (tabelul S12).

.