Introducere

Accidentele de cefalee în grup afectează între 0,1% și 0,3% din populația SUA.1 Ele sunt debilitante, extrem de dureroase și pot dura până la 3 ore.2 Un stimulator neinvaziv al nervului vag, gammaCore, a fost autorizat de FDA pentru tratamentul acut și preventiv al cefaleei în lanț și pentru tratamentul acut al migrenei.3-5 Înainte de autorizarea de către FDA a gammaCore, singurele terapii aprobate de FDA pentru tratamentul acut al atacurilor de cefalee în lanț erau sumatriptanul injectabil și tartratul de ergotamină, iar pentru prevenire nu fusese aprobat niciun tratament. Autorizarea de către FDA a gammaCore pentru tratamentul și prevenirea cefaleei în ciorchine s-a bazat pe rezultatele a 3 studii de fază 3: studiile ACT-1 și ACT-2 (Non-Invasive Vagus Nerve Stimulation for the ACute Treatment of Cluster Headache) și PREVA (Non-Invasive Vagus Nerve Stimulation for PREVention and Acute Treatment of Chronic Cluster Headache), precum și un studiu de evidență în lumea reală. gammaCore nu este asociat cu nicio interacțiune medicamentoasă și poate fi utilizat de mai multe ori în decurs de 24 de ore, fără efecte adverse (AE) legate de multidoze. În studiile ACT-1 și ACT-2, randomizate, dublu-orb, controlate cu șampon, gammaCore a fost superior șamponului în ceea ce privește întreruperea rapidă a durerii acute asociate cu cefaleea în ciorchine episodică și a fost bine tolerat.6 În cadrul PREVA, un studiu prospectiv, multicentric, deschis, randomizat și controlat, gammaCore a fost, de asemenea, superior în ceea ce privește reducerea numărului de crize comparativ cu martorii, pe lângă faptul că a fost sigur și bine tolerat.7,8

GammaCore este un stimulator portabil, alimentat cu baterii, neinvaziv al nervului vag, care a fost raportat ca fiind sigur; niciun pacient nu a prezentat efecte adverse cardiace sau respiratorii în studiile clinice.6-10 În schimb, sumatriptanul injectabil și tartratul de ergotamină, tratamentele farmacologice acute aprobate în prezent pentru cefaleea în lanț, au limitări practice și de siguranță semnificative, inclusiv efecte adverse debilitante, o varietate de contraindicații și mai multe interacțiuni medicamentoase notabile. Sumatriptanul este un agonist selectiv al receptorilor de serotonină utilizat sub formă de injecție subcutanată pentru a trata cefaleea în lanț. Efectele secundare includ apariția durerilor de cap care nu sunt de tip migrenă, durere sau o strângere a pieptului, înroșire, presiune sau senzație de greutate în anumite părți ale corpului, senzație de slăbiciune, senzație de cald sau frig, amețeli, somnolență, greață și vărsături. Interacțiunile medicamentoase ale sumatriptanului includ medicamente care conțin ergot (dihidroergotamină și ergotamină), sibutramină, inhibitori ai monoaminoxidazei (izocarboxazid), inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (fluoxetină și sertralină, serotonină) și inhibitori ai recaptării noradrenalinei (venlafaxină și duloxetină).11

În urma aprobării de către FDA a gammaCore în aprilie 2017 și a lansării sale ulterioare în Statele Unite, Registrul pacienților gammaCore (GPR) a fost conceput pentru a oferi o platformă prin care pacienții care beneficiază de terapie să furnizeze în mod voluntar informații care ar putea contribui la o înțelegere mai profundă a utilizării gammaCore și la îmbunătățirea îngrijirii pacienților3. GPR a fost conceput pentru a oferi o perspectivă din lumea reală asupra modelelor de prescriere și a eficacității gammaCore și pentru a caracteriza beneficiile și provocările respective, oferind astfel factorilor de decizie politică dovezi relevante cu privire la viabilitatea și utilizarea practică a gammaCore în mediul real.

Metode

GPR a fost un program observațional prospectiv conceput pentru a permite pacienților cu cefalee în ciorchine episodică cărora li s-a prescris gammaCore să se înscrie în mod voluntar și să transmită informații despre experiențele lor între iulie 2017 și iunie 2018. Pacienților cu cefalee în ciorchine episodică stabilită, pe baza criteriilor Clasificării Internaționale a Tulburărilor de Cefalee, ediția a 3-a, (ICHD-3), și cărora li s-a prescris gammaCore li s-a solicitat participarea la GPR de către medicul prescriptor. Desemnarea ICHD-3 3.1.1 pentru descrierea cefaleei în ciorchine episodice este „Atacuri de cefalee în ciorchine care apar în perioade care durează între 7 zile și 1 an, separate de perioade fără durere care durează cel puțin 1 lună”. Criteriile de diagnostic sunt:

• Atacurile care îndeplinesc criteriile pentru 3.1 Cefaleea în ciorchine și care apar în accese (perioade de ciorchine)
• Acel puțin 2 perioade de ciorchine care durează de la 7 zile la 1 an (când nu sunt tratate) și sunt separate de perioade de remisiune fără durere de 1 lună sau mai mult.

Pacienții au primit informații în timpul vizitei de înrolare cu privire la modul de utilizare a gammaCore, la modul de conectare la portalul pacienților și la modul de completare online a informațiilor de bază și a trackerului de atac. Participanții au fost instruiți în mod standard pentru autoadministrarea tratamentului cu gammaCore, pe baza regimului on-label utilizat în ACT-2, cu trei stimulări de 120 de secunde administrate consecutiv la debutul durerii. Dacă durerea nu a fost întreruptă în termen de 9 minute de la începutul stimulării inițiale, participanții au putut să se trateze din nou cu 3 stimulări consecutive suplimentare de 120 de secunde. În cazul în care un atac nu a fost întrerupt de gammaCore, subiectul a avut opțiunea de a utiliza alte tratamente ca medicamente de salvare. Participanților li s-a cerut să înregistreze informații pentru fiecare atac de cluster folosind un chestionar standardizat pe internet. Participanții au fost rugați să furnizeze informații de bază raportate de ei înșiși, inclusiv vârsta, sexul, rasa și codul poștal; caracteristici ale istoricului atacului cluster, cum ar fi durata atacurilor cluster, frecvența atacurilor cluster pe zi, durata medie a ciclurilor de cefalee cluster, gravitatea, durata și frecvența atacurilor în ultimele 4 săptămâni sau în ultimul ciclu de atac cluster; orice antecedente de comorbidități și medicația curentă utilizată pentru tratamentul acut și preventiv al cefaleei în formă de cluster; evaluarea calității vieții cu ajutorul instrumentului EuroQol Health Index, format pe 5 niveluri (EQ5D-5L); și dacă au utilizat tehnologia, cum ar fi aplicațiile mobile sau instrumentele web, pentru înregistrarea datelor referitoare la cluster pentru a completa îngrijirea cefaleei în formă de cluster. Durerea a fost evaluată pe scala durerii cluster (0-4).

Rezultate

Dintre cei 182 de participanți care au furnizat date inițiale, 152 de participanți au furnizat date inițiale complete EQ5D-5L, iar 17 au furnizat documentația unui total de 192 de atacuri de cefalee cluster. Dintre cei 182 de participanți, 65% au fost bărbați, 82% au fost de culoare albă, iar vârsta medie a fost de aproximativ 49 de ani. Venitul mediu al gospodăriei din codurile poștale în care locuiau participanții era de 66.000 de dolari. Proporția participanților care auziseră de gammaCore înainte de GPR a fost de 27%, în timp ce 75% dintre pacienți au documentat că au primit instruire pentru utilizarea gammaCore. Numărul mediu de luni de la diagnosticul cunoscut de cefalee în lanț a fost de 57. Numărul mediu de pacienți care au raportat atacuri în ciclul lor anterior respectiv de cefalee în ciorchine a fost de 14 pe lună, cu un scor mediu al durerii de 3,67 (scara 0-4), în timp ce durata medie a atacurilor a fost de 74 de minute.

Șaizeci și șapte la sută dintre pacienți au raportat că au folosit tratamente pentru a preveni atacurile în ciorchine, inclusiv 69 (44%) care luau verapamil, 32 (21%) steroizi și 24 (15%) care au folosit blocuri nervoase. Optzeci și trei la sută dintre pacienți foloseau tratamente pentru a întrerupe durerea acută asociată cu cefaleea în cluster, inclusiv 89 (57%) de participanți care luau triptani, 65 (42%) oxigen cu flux ridicat și 11 (7%) opioide. Treizeci și nouă (25%) de pacienți aveau cel puțin 1 comorbiditate, inclusiv simptome gastrointestinale, anxietate, depresie și tulburări de somn; și 60 de pacienți (39%) au folosit aplicații mobile sau instrumente web pentru a ajuta la monitorizarea atacurilor lor de cluster pentru a completa îngrijirea cefaleei în cluster. Scorul mediu EQ5D a fost de 0,83. Aceste constatări sunt evidențiate în tabelul 1.

Detalii ale atacurilor

Din cele 192 de atacuri raportate de 17 pacienți, gammaCore a fost utilizat în 116 (60%). La acești 17 pacienți, scorul mediu al durerii pe o scală de 0-4 la începutul atacului a fost de 2,7, numărul mediu de stimulări utilizate a fost de 3,6, iar scorul după 30 de minute a fost de 1,3 (reducerea medie a scorului durerii față de valoarea inițială de 1,4) Optzeci și unu (70%) dintre participanții care și-au tratat atacurile nu au avut dureri (31%) sau au avut dureri ușoare (50%) la 30 de minute (27% cu un scor 0 și 43% cu un scor 1). În 94 (81%) de atacuri tratate, pacienții au înregistrat o reducere a scorului de durere de cel puțin 1 punct. Aceste constatări sunt prezentate în detaliu în tabelul 2.

Discuție

GPR a urmărit pacienții cărora li s-a prescris gammaCore pentru cefaleea în ciorchine episodică și care au participat în mod voluntar la registru.3 Aceste rezultate oferă o perspectivă din lumea reală asupra utilizării gammaCore în tratamentul cefaleei în ciorchine episodice, care se aliniază cu constatările din studiile clinice ACT-1 și ACT-2 și cu ansamblul tot mai mare de dovezi privind eficacitatea gammaCore.6,8,10,12-15 Aceasta este prima documentație din lumea reală a utilizării gammaCore în Statele Unite, care completează datele existente în lumea reală din Regatul Unit.16 Caracteristicile pacienților din GPR au fost similare cu caracteristicile celor înrolați în studiile clinice ACT-1 și ACT-2 gammaCore.6,8,10 Eșantionul din registru a fost predominant masculin și alb, cu o vârstă medie de aproximativ 49 de ani. Din documentația raportată de pacienți, s-a constatat că majoritatea atacurilor au răspuns rapid și cu un efect semnificativ din punct de vedere clinic. Majoritatea atacurilor au dus la îmbunătățirea nivelului de durere, 27 % dintre participanți neavând dureri și 43 % având dureri ușoare în decurs de 30 de minute de la atac. Aceste observații din lumea reală, atunci când sunt comparate cu cele din cadrul studiului clinic, se aliniază bine cu eficacitatea și siguranța așteptate ale gammaCore în tratamentul acut al atacurilor episodice de cefalee în ciorchine. Pentru durerea debilitantă resimțită de pacienții cu cefalee în lanț, nivelul observat de ameliorare a durerii în decurs de 30 de minute este semnificativ din punct de vedere clinic. În analiza cumulată a ACT-1 și ACT-2, proporția de pacienți care nu au avut dureri (scorul durerii 0) până la primul atac a fost de 38,5 % față de 11,7 % (P <.01) pentru pacienții care au primit gammaCore față de cei care au primit gammaCore față de cei cărora li s-a administrat un tratament simulat, respectiv. Proporția pacienților care au răspuns la >50% din atacuri a fost de 64,5% față de 15,0% (P <.01) pentru pacienții care au primit gammaCore față de cei care au primit gammaCore față de sham, respectiv.

O altă observație importantă din cadrul GPR a fost reducerea duratei medii a atacurilor de la 74 de minute raportate la momentul inițial la 47 de minute cu gammaCore. Această îmbunătățire observată față de linia de bază a fost obținută la pacienții care au folosit o medie generală de 3,6 stimulări. Acest lucru indică faptul că ameliorarea durerii a fost obținută cu o singură doză de gammaCore, fără a fi nevoie de stimulări suplimentare. Aceste constatări sunt semnificative, având în vedere că 83% dintre pacienți au urmat tratamente prescrise pentru a întrerupe atacurile, iar 75% au urmat tratamente și proceduri prescrise pentru a preveni atacurile. Aceste constatări afirmă că gammaCore oferă pacienților o ameliorare sigură și eficientă a durerii în mediul real și, prin urmare, ar trebui să fie luată în considerare pentru rambursare de către plătitorii din Statele Unite.8,13,17,18 Tratamentul a fost sigur, cu o administrare directă a dozei și fără efecte adverse raportate.

O limitare a studiului a fost reprezentată de numărul relativ mic de pacienți care au raportat detalii despre atacurile individuale. Credem că acest lucru se datorează faptului că numărul de atacuri în această populație care s-a angajat în GPR a fost scăzut în perioada de participare. Deși este posibil ca raportarea atacurilor să fi fost scăzută dacă răspunsul la durere a fost slab, credem că pacienții ar fi fost la fel de înclinați să raporteze eficacitatea slabă a unui nou produs. Cu toate acestea, pentru cei care au furnizat detalii despre atacuri, GPR a fost capabil să ofere informații despre experiențele lor respective de utilizare a gammaCore. Registrul a demonstrat, de asemenea, interesul și implementarea gammaCore de către medicii prescriptori. Numărul maxim de prescripții și de prescriptori unici pe săptămână a fost de 350 și, respectiv, 900, pe parcursul înscrierii în GPR. Instruirea medicilor a fost simplă și au existat atât prescripții inițiale, cât și reînnoiri, ceea ce înseamnă că pacienții au constatat necesitatea de a continua tratamentul. De asemenea, prescripțiile au fost scrise pe scară largă în 49 din cele 50 de state și au fost distribuite în mod egal din punct de vedere geografic. Este de așteptat ca utilizarea gammaCore să crească pe baza celor 3 indicații aprobate de FDA, care includ prevenirea cefaleei în ciorchine, tratamentul acut al cefaleei în ciorchine episodice și tratamentul acut al migrenei.3-5,7,16,19-22

Concluzii

Acest studiu observațional din lumea reală sugerează că gammaCore, aprobat de FDA, adaugă în mod semnificativ o opțiune terapeutică valoroasă pentru pacienții care suferă de atacuri episodice de cefalee în ciorchine, pe baza atacurilor documentate de pacienți. Aceste date confirmă, de asemenea, interesul semnificativ în rândul medicilor prescriptori de a oferi această tehnologie pacienților care au puține opțiuni aprobate de FDA pentru tratamentul acut și niciuna pentru profilaxie. Utilizarea cu succes a gammaCore în mediul real oferă dovezi în sprijinul necesității de a redefini gammaCore ca tratament care nu mai este experimental sau de investigație, precum și pentru a fi luat în considerare pentru rambursare de către factorii de decizie politică. În plus, dovezile arată că gammaCore este mai eficient din punct de vedere al costurilor decât tratamentele care erau standard de îngrijire (inclusiv sumatriptan și oxigen) înainte de introducerea gammaCore.Afilieri ale autorilor: electroCore, Inc, Basking Ridge, NJ (EJL, PSS); profecyINTEL, LLC, Bridgewater, NJ (MM).

Sursa de finanțare: Sprijinul financiar pentru această lucrare a fost oferit de electroCore, Inc.

Dezvăluiri ale autorilor: Dl Liebler raportează că are un loc de muncă cu electroCore, Inc. Dr. Mwamburi raportează că face parte dintr-un consiliu consultativ, a primit o chitanță pentru plată, a pregătit un manuscris, deține acțiuni și are un loc de muncă cu profecyINTEL, LLC. Dr. Mwamburi raportează, de asemenea, că deține acțiuni la Pharmacy Nexus 2017. Dr. Staats raportează că este membru al consiliului de administrație al World Institute of Pain (WIP) și că face parte dintr-un consiliu consultativ pentru Medtronic, Abbott Laboratories, Nalu și SPA Theraputic. De asemenea, el declară că are un loc de muncă la National Spine and Pain Centers și la electroCore, Inc. Dr. Staats deține acțiuni la electroCore, Inc. și raportează un posibil conflict de interese cu electroCore, Inc., deoarece este producătorul gammaCore, o terapie utilizată în cazul durerilor de cap.

Informații privind autorii: Achiziționarea datelor (MM); sprijin administrativ, tehnic sau logistic (EJL); analiza și interpretarea datelor (EJL, MM); concept și design (EJL, MM, PSS); revizuirea critică a manuscrisului pentru conținut intelectual important (EJL, MM, PSS); redactarea manuscrisului (MM); obținerea finanțării; analiza statistică (MM, PSS).

Adresați corespondența la: [email protected].

1. Sjaastad O, Bakketeig LS. Prevalența cefaleei în ciorchine. Studiul Vågå de epidemiologie a cefaleei. Cefalalgie. 2003;23(7):528-533. doi: 10.1046/j.1468-2982.2003.00585.x.
2. Headache Classification Committee of the International Headache Society (HIS). Clasificarea internațională a tulburărilor de cefalee, ediția a 3-a (versiunea beta). Cephalalgia. 2013;33(9):629-808. doi: 10.1177/0333102413485658.
3. Mai 2017 510(k) clearances. Site-ul web al FDA. fda.gov/medicaldevices/productsandmedicalprocedures/deviceapprovalsandclearances/510kclearances/ucm561793.htm. Actualizat la 6 decembrie 2017. Accesat la 21 octombrie 2019.
4. Autorizații 510(k) din ianuarie 2018. Site-ul FDA. fda.gov/medicaldevices/productsandmedicalprocedures/deviceapprovalsandclearances/510kclearances/ucm595365.htm. Actualizat la 22 martie 2018. Accesat la 21 octombrie 2019.
5. Noiembrie 2018 510(k) clearances. Site-ul web al FDA. fda.gov/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/DeviceApprovalsandClearances/510kClearances/ucm627939.htm. Actualizat la 18 decembrie 2018. Accesat la 21 octombrie 2019.
6. Silberstein SD, Mechtler LL, Kudrow DB, et al; ACT1 Study Group. Stimularea neinvazivă a nervului vag pentru tratamentul acut al cefaleei în ciorchine: constatări din studiul ACT1 randomizat, dublu-orb, controlat cu șampon. Cefalee. 2016;56(8):1317-1332. doi: 10.1111/head.12896.
7. Gaul C, Diener HC, Silver N, et al; PREVA Study Group. Stimularea neinvazivă a nervului vag pentru PREVenția și tratamentul acut al cefaleei în ciorchine cronice (PREVA): un studiu controlat randomizat. Cefalalgia. 2016;36(6):534-546. doi: 10.1177/0333102415607070.
8. Mwamburi M, Liebler EJ, Tenaglia AT. Revizuirea stimulării neinvazive a nervului vag (gammaCore): eficacitate, siguranță, impact potențial asupra comorbidităților și povara economică pentru cefaleea în ciorchine episodică și cronică. Am J Manag Care. 2017;23(suppl 17):S317-S325.
9. Kinfe TM, Pintea B, Muhammad S, et al. Cervical non-invasive vagus nerve stimulation (nVNS) for preventive and acute treatment of episodic and chronic migraine and migraine-associated sleep disturbance: a prospective observational cohort study. J Headache Pain. 2015;16:101. doi: 10.1186/s10194-015-0582-9.
10. Goadsby PJ, de Coo IF, Silver N, et al; ACT2 Study Group. Stimularea neinvazivă a nervului vag pentru tratamentul acut al cefaleei în ciorchine episodice și cronice: un studiu ACT2 randomizat, dublu-orb, controlat prin simulare. Cefalalgia. 2018;38(5):959-969. doi: 10.1177/0333102417744362.
11. Imitrex . Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 1992.
12. Gaul C, Magis D, Liebler E, Straube A. Efectele stimulării neinvazive a nervului vag asupra frecvenței atacurilor în timp și a ratelor de răspuns extins la pacienții cu cefalee cronică de tip cluster: o analiză post hoc a studiului randomizat, controlat PREVA. J Headache Pain. 2017;18(1):22. doi: 10.1186/s10194-017-0731-4.
13. Mwamburi M, Liebler EJ, Tenaglia AT. Raportul cost-eficiență al gammaCore (stimulare neinvazivă a nervului vag) pentru tratamentul acut al cefaleei în ciorchine episodice. Am J Manag Care. 2017;23(suppl 16):S300-S306.
14. Nesbitt AD, Marin JC, Tompkins E, Ruttledge MH, Goadsby PJ. Utilizarea inițială a unui nou stimulator neinvaziv neinvaziv al nervului vag pentru tratamentul cefaleei cluster. Neurologie. 2015;84(12):1249-1253. doi: 10.1212/WNL.0000000000001394.
15. Polson M, Lord TC, Evangelatos TM, Lopes M, Santaniello BL. Analiza cererilor de rambursare a planurilor de sănătate din lumea reală a diferențelor în utilizarea asistenței medicale și a costului total la pacienții care suferă de cefalee cluster și la cei fără afecțiuni legate de cefalee. Am J Manag Care. 2017;23(suppl 16):S295-S299.
16. Strickland I, Mwamburi M, Davis S, et al. Stimularea neinvazivă a nervului vagus într-un cadru de îngrijire primară: efecte asupra calității vieții și măsuri de utilizare la pacienții cu multimorbiditate cu sau fără cefalee primară. Am J Manag Care. 2018;24(suppl 24):S517-S526.
17. Silberstein SD, Calhoun AH, Treppendahl C, et al. The emerging role of gammaCore® in the management of cluster headache: expert panel recommendations. Am J Manag Care. 2017;23(suppl 17):S326-S333.
18. Strickland I, Davis S, Ward J, Amato F, Errico J. Non-invasive vagus nerve stimulation as a treatment for headache patients with multi-morbidity: real world experience in English primary care. Lucrare prezentată la: International Society of Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR) 19th Annual European Congress; 29 octombrie – 2 noiembrie 2016; Viena, Austria.
19. Mwamburi M, Tenaglia AT, Leibler EJ, Staats PS. Raportul cost-eficiență al stimulării neinvazive a nervului vag pentru tratamentul acut al migrenei episodice și rolul în strategiile de succesiune a tratamentului. Am J Manag Care. 2018;24(suppl 24):S527-S533.
20. Mwamburi M, Tenaglia AT, Leibler EJ, Staats PS. Revizuirea dovezilor privind stimularea neinvazivă a nervului vagus pentru tratamentul migrenei: eficacitate, siguranță și implicații. Am J Manag Care. 2018;24(suppl 24):S507-S516.
21. Tassorelli C, Grazzi L, de Tommaso M, et al; PRESTO Study Group. Stimularea neinvazivă a nervului vagus ca terapie acută pentru migrenă: studiul randomizat PRESTO. Neurologie. 2018;91(4):e364-e373. doi: 10.1212/WNL.0000000000005857.
22. Silberstein SD, Calhoun AH, Lipton RB, et al; EVENT Study Group. Prevenirea migrenei cronice cu stimularea neinvazivă a nervului vag: studiul EVENT. Neurologie. 2016;87(5):529-538. doi: 10.1212/WNL.0000000000002918.

.