Exondys 51 (eteplirsen) este o soluție injectabilă dezvoltată de Sarepta Therapeutics.

Este indicat pentru tratamentul distrofiei musculare Duchenne (DMD), iar medicamentul este indicat în mod special pentru tratarea pacienților cu deficit de proteină distrofină.

O cerere de medicament nou pentru Exondys 51 a fost depusă la US Food and Drug Administration (FDA) la 26 iunie 2015. FDA a acordat aprobarea accelerată în septembrie 2016, făcându-l primul medicament aprobat în SUA pentru tratamentul DMD.

Distrofia musculară Duchenne cauze și simptome

DMD este o afecțiune genetică care se estimează că afectează unul din 3.500-5.000 de bărbați născuți în întreaga lume. Este un tip sever de distrofie musculară cauzată de o mutație a proteinei distrofină din mușchi, care acționează ca un strat protector.

Gena distrofinei este cea mai mare care apare în natură, conținând 79 de exoni. Cercetările efectuate la pacienții cu DMD au descoperit că o cauză comună pentru mutație se datorează deleției exonului 51 în timpul creării proteinei distrofinei. Acest lucru a avut loc la 13% dintre bărbați.

Boala progresează rapid și duce la pierderea mușchilor din partea superioară a picioarelor și din regiunea pelviană, urmată de mușchii din partea superioară a brațelor, gâtului și din alte regiuni ale corpului. Afectează mai ales bărbații, deoarece este un defect genetic recesiv legat de X, care apare fără o moștenire familială cunoscută.

Simptomele asociate cu boala includ adesea oboseală, dificultăți de învățare, slăbiciune musculară și deformări, precum și dificultăți progresive în ceea ce privește abilitățile motorii, pseudohipertrofie a mușchilor limbii și gambei și tulburări respiratorii. Simptomele pot fi observate înainte de vârsta de șase ani sau la începutul copilăriei.

Mecanismul de acțiune al lui Exondys 51

Exondys 51 este un oligonucleotid antisens produs cu ajutorul tehnologiei Sarepta de oligomer morfolin fosfordiamidat (PMO). Medicamentul se leagă de exonul 51 al genei distrofinei pentru a permite excluderea exonului în timpul exprimării genei distrofinei.

Schimbarea exonului 51 permite producerea trunchiată a proteinei distrofinei. Ca urmare, este produsă o proteină distrofină mai scurtă, ceea ce încetinește progresia DMD la pacienți.

Studii clinice privind Exondys 51

FDA din SUA a aprobat Exondys 51 pe baza rezultatelor obținute în urma studiilor clinice Studiul 28, Studiul 33, Studiul 201/202 și PROMOVI.

Studiul 28 și Studiul 33 au fost două mici studii exploratorii de fază 1 efectuate pentru a evalua potențialul eteplirsenului de a crește expresia distrofinei.

În Studiul 33, doze mici de eteplirsen (până la 0,9 mg) au fost injectate în mușchii piciorului a șapte pacienți cu DMD. Studiul 28 a implicat administrarea intravenoasă de eteplirsen în doze cuprinse între 0,5mg/kg și 20mg/kg o dată pe săptămână, timp de 12 săptămâni, la 19 pacienți cu DMD. Ambele studii au raportat o creștere a expresiei distrofinei.

Studiul 201 a fost un studiu de fază 2b, monocentric, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 12 subiecți (băieți) cu DMD.

Cei patru subiecți din cadrul studiului au fost randomizați să primească o perfuzie intravenoasă de 30mg/kg săptămânal, în timp ce alți patru au primit o perfuzie intravenoasă de 50mg/kg, iar restul au primit placebo în primele 24 de săptămâni. La săptămâna 25, dintre cei patru subiecți care au fost randomizați la placebo, doi au fost transferați pentru a primi eteplirsten în regim deschis de 30mg/kg, în timp ce ceilalți doi au primit 50mg/kg din același medicament.

Studiul 201 este continuat ca un studiu de extensie în regim deschis numit Studiul 202. Punctele finale funcționale multiple ale studiului au fost testul de mers în șase minute (6MWT), North Star Ambulatory Assessment (NSAA) și un număr de măsuri ale funcțiilor pulmonare.

Ambele studii au îndeplinit punctul final primar de eficacitate și au demonstrat o creștere a nivelurilor de distrofină la săptămânile 12, 24 și 48 de săptămâni și au arătat o măsură considerabilă a funcției de deambulare și a funcției clinice în timpul 6MWT.

PROMOVI este un studiu de fază III multicentric, deschis, de 48 de săptămâni, în curs de desfășurare, care se desfășoară pe 160 de pacienți cu DMD confirmată genotipic.

Subiecții din studiu au fost împărțiți în două grupuri, grupul de tratament primind o dată pe săptămână o perfuzie IV de 30mg/kg de eteplirsen, iar grupul netratat nu primește niciun tratament.

Subiecții din grup vor fi evaluați prin modificarea diferenței 6MWT de la valoarea inițială până în săptămâna 48 și creșterea procentuală a fibrelor pozitive la distrofină și a presiunii inspiratorii și expiratorii maxime în procente.