Aprobare etică
Protocolul acestui studiu clinic a fost în conformitate cu orientările STRICTA și a fost descris în detaliu în altă parte. Acest studiu a fost aprobat de Comitetul de etică chinez de înregistrare a studiilor clinice (referință: ChiECRCT-20140035) și a fost înregistrat în Registrul chinez de studii clinice (ChiCTR-ICR-14005411) la 31 octombrie 2014 (http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=9758). Toți pacienții au oferit consimțământul informat în scris înainte de randomizare.
Designul studiului
Acesta a fost un studiu controlat multicentric, paralel, cu trei brațe, randomizat, pentru a compara eficacitatea celor două grupuri de EA (EA slabă și EA puternică) cu EA simulată. Pacienții au fost înrolați prin recrutare în spitale și anunțuri cu postere, pliante și ziare din noiembrie 2014 până în martie 2016.
Randomizarea și mascarea
După o perioadă de spălare de 2 săptămâni, pacienții care au îndeplinit criteriile noastre de includere au fost repartizați aleatoriu la unul dintre cele trei grupuri (EA puternică, EA slabă sau EA falsă) într-un raport de 2:1:1 folosind o secvență de alocare aleatorie generată pe calculator prin metoda de randomizare în blocuri stratificate din SAS versiunea 9.1.3 (SAS Institute, Cary, NC, SUA). În studiul nostru preliminar, am constatat că efectul EA puternic a fost mai bun decât cel al EA slab. Mai mult, studiul anterior care a investigat eficacitatea acupuncturii în comparație cu acupunctura minimă și fără acupunctură la pacienții cu KOA a utilizat, de asemenea, un astfel de raport de randomizare 2:1:1 . Pentru luarea în considerare a bunăstării pacienților, metoda grupului randomizat a fost schimbată de la 1:1:1:1 la 2:1:1:1. Raportul de randomizare din link-ul de înregistrare din Registrul chinez de studii clinice (http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=9758) a fost, de asemenea, modificat.
Randomizarea a fost efectuată de un asistent de cercetare independent care nu a participat la nicio altă secțiune a acestui studiu. Acupunctoriștii au fost informați cu privire la alocarea tratamentului prin confirmarea prin telefon mobil, iar ascunderea alocării nu a fost dezvăluită până la raportarea analizei finale a rezultatelor.
Participanții înscriși au fost informați doar că vor primi una dintre cele trei terapii de acupunctură; în consecință, aceștia nu au fost conștienți de alocarea tratamentului lor. Acupunctoriștilor li s-a permis să trateze ambii genunchi dacă cei doi genunchi erau afectați de osteoartrită. Cu toate acestea, doar genunchiul cel mai simptomatic a fost evaluat pentru evaluarea rezultatelor pe parcursul studiului. Participanții, evaluatorii rezultatelor clinice și statisticienii au fost orbiți în ceea ce privește randomizarea, deoarece nu a fost fezabil să fie orbiți acupunctoriștii care au administrat EA.
Participanți
Un total de 450 de pacienți cu KOA au fost recrutați din 5 spitale din Wuhan, China: Spitalul combinat de medicină tradițională chineză și occidentală afiliat la Colegiul Medical Tongji al Universității de Știință și Tehnologie din Huazhong; Spitalul al treilea din Wuhan; Spitalul Central din Wuhan; Spitalul Union afiliat la Colegiul Medical Tongji al Universității de Știință și Tehnologie din Huazhong; și Spitalul al cincilea din Wuhan. Persoanele în vârstă de 50 de ani sau mai mult care au îndeplinit criteriile clinice pentru KOA formulate de Colegiul American de Reumatologie (ACR) au fost considerate eligibile pentru includere . Am exclus pacienții care au avut vreodată reacții adverse la acupunctură înainte de studiul nostru; care aveau comorbidități, inclusiv boli cardiovasculare, cerebrale, hepatice, renale sau hematopoietice grave; care aveau alte afecțiuni care ar putea afecta genunchiul (de exemplu, artrită reumatoidă, artrită gutoasă); care erau însărcinate sau încercau să rămână însărcinate sau care alăptau; și care aveau antecedente de boli mintale. Tuturor participanților li s-a cerut să nu ia medicamente analgezice și EA cu 48 h înainte de fiecare ședință de tratament.
Intervenții
Intervențiile din studiu au fost efectuate de acupunctori cu cel puțin 3 ani de experiență clinică, care erau practicieni licențiați în medicina chineză. Pentru a asigura standardizarea protocolului de tratament, fiecare acupuncturist din cele cinci spitale a fost supus unei instruiri prealabile privind protocolul de studiu, completând formularul de raportare a cazului, tehnica de tratament și evaluarea rezultatelor de către cercetătorii principali care au monitorizat, de asemenea, procesul pentru acest studiu clinic. Tratamentele atât pentru grupurile EA adevărată, cât și pentru grupul EA falsă au constat în zece ședințe de 30 de minute pe parcursul a două săptămâni. Evaluările participanților au fost efectuate la momentul inițial și la sfârșitul primei și celei de-a doua săptămâni a fazei de tratament.
În timpul perioadei de stimulare de 30 de minute, participanții au fost în poziție decubit dorsal cu o pernă sub fiecare genunchi pentru sprijin. S-au folosit ace sterile de unică folosință (calibru 30 cu un diametru exterior de 0,32 mm și o lungime de 40 mm; Hwato, Suzhou, China). Participanții din grupurile EA puternic și slab au primit tratament la aceleași patru puncte de acupunctură Neixiyan (EX-LE 5), Dubi (ST 35), Liangqiu (ST 34) și Xuehai (SP 10) în mod unilateral, pe baza teoriei meridianelor din medicina tradițională chineză . După dezinfecția locală, acele au fost introduse la o adâncime de 25 până la 40 mm pe verticală. Senzația de qi a fost provocată prin ridicarea și împingerea combinată cu răsucirea și rotirea acelor. (De qi este senzația resimțită de pacienți la locul de înțepătură care include plenitudine, greutate, durere surdă sau căldură și este un indiciu al unei înțepături eficiente). Stimularea electrică a fost apoi aplicată cu ajutorul unui aparat EA (Shanghai Medical Electronic Instrument), cu o pereche de electrozi care conectează punctele de acupunctură EX-LE 5 cu ST 35 și o altă pereche de electrozi care conectează SP 10 cu ST 34 . Parametrii de stimulare au fost curent continuu, undă continuă, frecvență de 2 Hz și lățime a impulsului de 0,5 ms, timp de 30 min. După obținerea senzației de qi, grupurile EA puternic și EA slab au primit diferite intensități de stimulare. Grupul EA puternică a primit intensitatea maximă tolerabilă a curentului între 2 și 5 mA. Grupul EA slab a primit curent de intensitate scăzută între 0 și 0,5 mA. Odată ce curentul a fost resimțit, participantul a informat acupuncturistul să nu mai crească curentul.
În grupul EA falsă, numărul de puncte de acupunctură, aparatul EA și parametrii de stimulare au fost aceiași ca pentru grupurile EA adevărată. Cu toate acestea, acele utilizate în grupul EA falsă au fost fine și scurte (ac de calibru 35 cu un diametru exterior de 0,20 mm și o lungime de 25 mm; Hwato, Suzhou, China). Acele au fost introduse doar superficial în locurile fără puncte de acupunctură, fiecare la 2 cm lateral față de fiecare dintre cele patru puncte de acupunctură, la o adâncime aproximativă de 5 până la 10 mm. În plus, acele nu au fost manipulate pentru a evita obținerea senzației de qi. Stimularea electrică a fost administrată cu aceeași intensitate scăzută ca și în cazul grupului EA slabă. Pentru toate cele trei grupuri, după fiecare ședință, toate acele și electrozii EA au fost îndepărtați.
Măsurători de rezultat
Participanții au completat chestionare înainte de tratament, după 1 săptămână și după 2 săptămâni. Măsurile primare de rezultat au fost scala analogică vizuală a durerii (VAS), valoarea CPM și traducerile chinezești ale Indexului de osteoartrită al Universităților Western Ontario și McMaster (WOMAC) .
SVA utilizată în acest studiu a fost o linie de 10 cm, variind de la 0 (nicio durere) la 10 (durere cât se poate de gravă), care a evaluat intensitatea maximă a durerii în ultimele 24 h. Indicele WOMAC este alcătuit din trei domenii, și anume durerea (5 itemi), rigiditatea (2 itemi) și funcția fizică (17 itemi), iar fiecare item este punctat pe baza unei scale de evaluare numerică Likert în 5 puncte care reprezintă diferite grade de intensitate (deloc, ușoară, moderată, severă sau extremă). Scorul final al WOMAC a fost determinat prin însumarea scorurilor agregate pentru cele trei subscale, care variază de la 0 la 96, iar un scor mai mare indică o durere și o disfuncție mai mare. WOMAC a fost tradus și validat în limba chineză .
În studiul nostru actual, am folosit terminologia „CPM” în loc de „DNIC”, deoarece DNIC este o terminologie utilizată pe animale. CPM reprezintă modularea inhibitorie descendentă a durerii. Aceasta poate fi evaluată atunci când doi stimuli dureroși sunt aplicați simultan, stimulul „condiționat” care, de obicei, inhibă stimulul „test” . În acest studiu, pentru a măsura CPM, acupuncturistul a aplicat un filament von Frey de 180 g în punctul Ashi (punctul de durere) al genunchiului afectat, în cadrul unui cerc de 1 cm de diametru, de trei până la cinci ori. Participantului i s-a cerut apoi să marcheze intensitatea durerii pe VAS după fiecare lovitură . Asistenții de cercetare au înregistrat valoarea medie a celor trei scoruri VAS ca VAS1. Apoi, participantul a fost rugat să scufunde mâna și încheietura mâinii contralaterale în apă rece (10-12 °C) timp de 1 minut. După aceea, scorul mediu VAS al durerii provocate de filamentul von Frey pe același punct Ashi a fost înregistrat ca VAS2. Scorurile VAS au fost măsurate imediat după stimulul de condiționare, deoarece efectele CPM sunt, în general, de scurtă durată. Modificările procentuale au fost calculate pentru modificarea CPM pe baza următoarei formule: CPM = (VAS1 – VAS2)/VAS1 × 100% , unde 0 nu a indicat nicio schimbare, iar valorile mai mari au indicat o inhibiție mai eficientă a durerii.
Rezultatele secundare au inclus scara numerică de evaluare a durerii (NPRS) , scara emoțională (ES) și intensitatea actuală a durerii (PPI) . Asistenții de cercetare i-au ajutat pe participanți să completeze instrumentele de sondaj la sfârșitul studiului de 2 săptămâni.
Asistentul de cercetare a documentat evenimentele adverse severe și efectele secundare asociate cu tratamentul EA. Participanților li s-a cerut, de asemenea, să raporteze efectele secundare la sfârșitul studiului. Ofițerii de la Biroul de Cercetare Științifică din cele cinci spitale au format Comitetul de Monitorizare a Datelor și Siguranței, care au revizuit și evaluat periodic datele acumulate în cadrul studiului pentru siguranța participanților, desfășurarea și progresul studiului.
Calcularea mărimii eșantionului și analiza statistică
S-a efectuat o estimare a mărimii eșantionului pentru a detecta o diferență minimă importantă din punct de vedere clinic (MCID) de 1,8 unități în scorul de durere VAS (extrapolată de la MCID de 18 mm raportată pentru VAS de 100 mm) . De asemenea, am urmărit să detectăm o MCID de 6,7 unități a scorului total WOMAC identificat ca fiind MCID pentru osteoartrită (extrapolat de la 7 unități de MCID raportate pentru scorul total WOMAC normalizat 0-100) . Cu toate acestea, nicio literatură nu raportează MCID a CPM la pacienții cu KOA. Astfel, am calculat dimensiunea eșantionului pe baza scorului VAS și WOMAC. Dimensiunea eșantionului calculată pe baza unei puteri de cel puțin 80%, a unui abandon de 15% și a unui nivel de semnificație bilateral de 5% a dat o populație necesară de 67 de subiecți. Șaptezeci și cinci de participanți în fiecare grup ne vor oferi o putere de până la 95% pentru a detecta efectul real.
Planul de analiză statistică a fost completat și aprobat de către consiliul de monitorizare a datelor și a siguranței. Analizele caracteristicilor de bază și ale rezultatelor clinice s-au bazat pe populația cu intenție de tratament (ITT), care a inclus participanții care au fost randomizați și ale căror date de bază au fost înregistrate (n = 292). Caracteristicile de bază au fost prezentate sub formă de procente pentru variabilele categorice și media (SD) cu IC 95% pentru variabilele continue. Datele lipsă au fost imputate pentru fiecare grup în parte, utilizând ecuații înlănțuite cu potrivire predictivă a mediilor. Un total de 20 de seturi de date imputate au fost completate pe baza setului de date brute, iar apoi estimările corespunzătoare au fost combinate folosind regulile lui Rubin.
Regresiile liniare multiple au fost utilizate pentru a compara diferențele semnificative în ceea ce privește modificările medii de la momentul inițial între grupuri pentru fiecare rezultat și au fost ajustate pentru caracteristicile de bază (sex, vârstă, durata KOA și indicele de masă corporală) și scorul inițial al rezultatelor. Am efectuat o comparație între grupuri între EA puternică și EA slabă cu EA falsă ca martor în modelul liniar, precum și o comparație între grupurile EA puternică și EA slabă. Modelul cu efecte mixte a fost utilizat pentru a testa semnificația modificării efectului între oricare două puncte de timp în diferite grupuri de tratament. Toate analizele au fost efectuate utilizând R (versiunea 3.2.4; The R Foundation, Viena, Austria) și pachetul său pentru șoareci, iar diferențele au fost considerate semnificative dacă valoarea P cu două cozi a fost mai mică de 0,05.
.