Dintre componentele componentei ARN a telomerazei (TERC), una de importanță cheie este domeniul box H/ACA. Acest domeniu H/ACA este responsabil pentru maturarea și stabilitatea TERC și, prin urmare, a telomerazei în ansamblu. Ribonucleoproteina H/ACA a mamiferelor conține patru subunități proteice: diskerin, Gar1, Nop10 și Nhp2. S-a demonstrat că mutațiile în Nop10, Nhp2 și dyskerin1 duc la simptome asemănătoare DKC.

Legat de XEdit

Cea mai bine caracterizată formă de diskeratoză congenitală este rezultatul uneia sau mai multor mutații în brațul lung al cromozomului X în gena DKC1. Aceasta are ca rezultat forma recesivă legată de X a bolii în care principala proteină afectată este diskerina. Dintre cele cinci mutații descrise de Heiss și colegii săi în Nature Genetics, patru au fost polimorfisme de un singur nucleotid, toate ducând la schimbarea unor aminoacizi foarte conservați. Un caz a fost o deleție in-frame care a dus la pierderea unui reziduu de leucină, de asemenea conservat la mamifere. În trei dintre cazuri, aminoacizii specifici afectați (fenilalanina, prolina, glicina) se găsesc în același locus la om ca și la drojdie (S. Cerevisiae) și la șobolanul brun (R. Norvegicus). Acest lucru stabilește conservarea secvenței și importanța diskerinei în cadrul eucariotelor. Natura relevantă a diskerinei în majoritatea speciilor este aceea de a cataliza pseudouridilarea post-transcripțională a unor uridine specifice care se găsesc în ARN-uri necodificatoare, cum ar fi ARN ribozomal (ARNr). Cbf5, analogul de drojdie al diskerinei umane, este într-adevăr cunoscut ca fiind asociat cu procesarea și maturarea ARNr. La om, acest rol poate fi atribuit diskerinei. Astfel, forma legată de X a acestei boli poate duce la probleme specifice legate de ARN disfuncțional și poate la un fenotip mai grav. În cadrul vertebratelor, spre deosebire de eucariotele unicelulare, diskerina este o componentă-cheie a componentei ARN a telomerazei (TERC) sub forma motivului H/ACA. Această varietate legată de X, ca și mutațiile Nop10 și Nhp2, demonstrează telomeri scurtați ca urmare a concentrațiilor mai mici de TERC.

Autosomal dominantEdit

3 gene: TERC, TERT, TERT, TINF2Dovezile care susțin importanța domeniului H/ACA în telomeraza umană sunt numeroase. Cel puțin un studiu a arătat că aceste mutații afectează activitatea telomerazei prin afectarea negativă a asamblării pre-RNP și a maturării ARN-ului telomerazei umane. Cu toate acestea, se presupune că ar exista mutații care afectează în mod direct componentele ARN telomerazei și ar trebui, de asemenea, să provoace îmbătrânire prematură sau simptome asemănătoare DKC. Într-adevăr, trei familii cu mutații în gena TERC umană au fost studiate cu rezultate interesante. În două dintre aceste familii, au fost prezente două polimorfisme de un singur nucleotid specifice familiei, în timp ce în cealaltă persista o deleție pe scară largă (821 de perechi de baze de ADN) pe cromozomul 3 care include 74 de baze care codifică o secțiune a domeniului H/ACA. Aceste trei mutații diferite au ca rezultat o formă ușoară de diskeratoză congenitală care urmează în mod unic un model de moștenire autosomal dominant. Îngălbenirea prematură, pierderea timpurie a dinților, predispoziția la cancer de piele, precum și scurtarea lungimii telomerilor continuă să fie caracteristice acestei boli.

Autosomal recesivEdit

6 gene:Adevăratul fenotip al indivizilor DKC poate depinde de proteina care a suferit o mutație. O mutație autosomal recesivă documentată într-o familie care poartă DKC a fost găsită în Nop10. În mod specific, mutația este o schimbare de bază din citosină în timină într-o regiune foarte conservată a secvenței Nop10. Această mutație, pe cromozomul 15, are ca rezultat o schimbare de aminoacizi de la arginină la triptofan. Persoanele homozigote recesive prezintă în totalitate simptomele diskeratozei congenitale. În comparație cu indivizii normali de aceeași vârstă, cei care suferă de DKC au telomeri de o lungime mult mai scurtă. Mai mult, heterozigoții, cei care au o alelă normală și una care codifică pentru boală, prezintă, de asemenea, telomeri relativ scurtați. Cauza acestei situații a fost determinată ca fiind o reducere a nivelurilor TERC la cei cu mutația Nop10. Cu niveluri TERC scăzute, se presupune că menținerea telomerilor, în special în dezvoltare, ar avea de suferit în consecință. Acest lucru ar duce la scurtarea telomerilor descrisă.

Mutațiile Nhp2 sunt similare în caracterizare cu Nop10. Aceste mutații sunt, de asemenea, autosomal recesive, fiind recunoscute trei polimorfisme specifice de un singur nucleotid care au ca rezultat diskeratoza congenitală. De asemenea, ca și Nop10, persoanele cu aceste mutații Nhp2 prezintă o reducere a cantității de componentă ARN a telomerazei (TERC) prezentă în celulă. Din nou, se poate presupune că o reducere a TERC are ca rezultat o întreținere aberantă a telomerilor și, prin urmare, telomeri scurtați. Cei homozigoți recesivi pentru mutații în Nhp2 prezintă într-adevăr telomeri mai scurți în comparație cu indivizii normali de aceeași vârstă.

.