Termenul desmoplazie (de la cuvântul grecesc desmos, a încătușa sau a restrânge; și plasis, formare), a fost folosit de către patologi de mai bine de un secol cu referire la formarea de țesut conjunctiv excesiv în jurul carcinomului invaziv, în principal, dar nu exclusiv al sânului (1). Țesuturile desmoplastice se caracterizează prin modificări ale stromei tumorale care pot varia de la o abundență de elemente celulare, cum ar fi fibroblastele, celulele vasculare și celulele imune, cu puțină matrice extracelulară (ECM), până la prezența unei ECM abundente, bogate în colagen, cu un minim de celule, în principal fibroblaste și miofibroblaste. Considerată inițial ca reprezentând o condensare a fibrelor de colagen preexistente, desmoplazia este, de fapt, rezultatul unei sinteze crescute a proteinelor ECM și a colagenului de către celulele stromale, cum ar fi miofibroblastele (2). Prezența desmoplaziei în tumorile agresive a fost contraintuitivă, având în vedere faptul că o ECM densă reprezintă o barieră împotriva invaziei cancerului și a metastazelor. Prin urmare, a fost considerată a fi o reacție și un răspuns al țesutului gazdă împotriva celulelor canceroase invazive și, în consecință, a fost desemnată drept „răspuns sau reacție desmoplastică.”

Această idee a fost însă contestată la sfârșitul anilor 1980, când prezența țesutului desmoplastic în sânul normal a devenit vizibilă în studiile mamografice efectuate la femeile supuse unui screening pentru riscul de cancer mamar. Țesuturile desmoplastice au fost detectate radiografic ca zone mai dense decât grăsimea și desemnate densități mamografice (3-5). Densitatea mamografică ridicată este unul dintre cei mai puternici factori de risc pentru dezvoltarea cancerului mamar și este asociată cu variante comune de susceptibilitate la cancerul mamar (6).

Descoperirea faptului că leziunile desmoplastice pot fi prezente în absența celulelor tumorale sugerează că desmoplazia poate să nu fie – așa cum s-a crezut inițial – o reacție la celulele maligne invazive, ci o condiție preexistentă care favorizează dezvoltarea unei malignități. Cu toate acestea, nu a existat nicio explicație solidă în sprijinul acestei posibilități.

În acest număr al revistei Cancer Discovery, DeFilippis și colegii săi (7) oferă câteva indicii pentru această întrebare interesantă. După ce au izolat și propagat fibroblaste din biopsii mamare fără boală efectuate la femei cu densitate mamografică scăzută (25%-50%) și densitate mamografică ridicată (>75%), acești cercetători au observat inițial că, atunci când aceste celule au fost cultivate in vitro în condiții care promovau diferențierea adipocitară, fibroblastele din biopsii cu densitate mamografică ridicată au acumulat semnificativ mai puțină grăsime decât fibroblastele din biopsii cu densitate mamografică scăzută. Această observație i-a determinat să examineze expresia CD36 (cunoscută și sub numele de translocaza acizilor grași), o proteină membranară implicată în transportul acizilor grași cu lanț lung (8). Nu în mod neașteptat, ei au constatat o expresie scăzută a CD36 în fibroblastele din biopsiile mamare cu densitate mamografică ridicată. Cu toate acestea, alterările în transportul lipidelor nu au fost singurele modificări observate în aceste fibroblaste cu conținut scăzut de CD36. Aceștia au sintetizat o cantitate mai mare de colagen interstițial (tip 1), fibronectină și osteopontină. În mod interesant, ei au descoperit că fibroblastele izolate din țesuturi canceroase invazive (fibroblastele asociate carcinomului) aveau același fenotip metabolic ca și fibroblastele izolate din sânul normal cu densitate mamografică ridicată, caracterizat printr-o expresie scăzută a CD36, o deficiență în acumularea de grăsime și o creștere a sintezei ECM. Susținând relevanța acestor observații in vitro pentru cancerul mamar uman, autorii au cercetat 6 seturi de date publice independente de expresie genetică și au constatat o scădere a expresiei ARNm CD36 în țesuturile de carcinom ductal invaziv comparativ cu țesutul normal. Datele au fost apoi confirmate prin evidențierea unei scăderi a expresiei proteinei CD36 în biopsii de sân fără cancer cu densitate mamografică ridicată și în secțiuni tumorale de la femei cu cancer mamar triplu negativ. În mod important, ei au observat că suprimarea expresiei CD36 nu s-a limitat la fibroblaste, ci a inclus adipocite, macrofage și celule endoteliale. Corelația, totuși, nu înseamnă cauză-efect. Pentru a aborda acest aspect, autorii au continuat prin utilizarea câștigului și a pierderii funcției în celulele cultivate și prin studii la șoareci CD36 KO pentru a arăta că acest singur produs genetic controlează adipogeneza și depunerea ECM și este suficient și necesar pentru a produce în stroma glandei mamare cele 2 modificări fenotipice caracteristice densității mamografice. De exemplu, ei raportează o scădere semnificativă a acumulării de grăsime și o creștere a depunerii de colagen și fibronectină în glandele mamare ale șoarecilor CD36 KO în comparație cu șoarecii WT.

Există 2 observații noi și intrigante în acest articol. Prima este observația că reprimarea CD36 a fost observată nu numai în stroma adiacentă și asociată cu un carcinom ductal invaziv, ci și în stroma țesutului mamar cu un procent ridicat de densitate mamografică în absența oricăror celule maligne detectabile. Acest lucru sugerează că dezvoltarea unei strome desmoplastice prin suprimarea CD36 poate să nu fie un răspuns reactiv la prezența celulelor tumorale, ci poate reprezenta o schimbare care precede dezvoltarea unei malignități. Conceptul conform căruia modificările fenotipice din micro-mediu pot influența și chiar domina modificările genotipice ale celulelor maligne a fost propus pentru prima dată de Weaver și Bissell (9), atunci când au demonstrat reversia fenotipului malign al celulelor canceroase mamare umane în culturi tridimensionale și in vivo prin anticorpi de blocare a integrinelor. Acest concept a fost extins ulterior de Kaplan, Rafii și Lyden (10), care au arătat că modificările fenotipice din plămânii șoarecilor, caracterizate printr-o creștere a depunerii de fibronectină și prin gruparea celulelor derivate din măduva osoasă, preced și sunt indispensabile pentru etapele inițiale ale metastazelor, în procesul de formare a nișei premetastatice. Aici, autorii duc conceptul mai departe, furnizând date care sugerează că modificările fenotipice din micro-mediu pot precede transformarea malignă. Cu toate acestea, întrebarea critică la care încă nu s-a răspuns este dacă astfel de modificări sunt implicate în mod activ în inițierea și progresia tumorii. Există dovezi că acest lucru ar putea fi, de fapt, cazul. Alți cercetători au arătat că șoarecii transgenici predispuși să dezvolte tumori mamare (MMTV-PyMT) încrucișați cu șoareci care supraexprimă colagenul (Col1a1) au o incidență crescută a formării tumorilor și dezvoltă tumori mai agresive, cu angiogeneză și metastaze crescute (11) și că șoarecii deficitari în sinteza adiponectinei (Apn null) au tumori care cresc mai agresiv (12). În prezent, nu se știe dacă pierderea expresiei CD36 la șoarecii încrucișați cu șoareci transgenici predispuși la cancer de sân va avea un efect similar. De asemenea, nu se știe dacă șoarecii CD36 KO ar dezvolta tumori mamare în timp în absența oricărui alt eveniment.

O a doua descoperire nouă în raportul lui DeFilippis și colaboratorii (7) este că reprimarea CD36 în țesutul desmoplastic nu s-a limitat la fibroblaste, ci a fost observată și în alte celule stromale de origine mezenchimală (adipocite) și hematopoietică (endoteliale, macrofage). Acest lucru sugerează că originea acestui eveniment represiv se află în celulele stem slab diferențiate sau multipotente prezente în țesutul mamar. Ceea ce declanșează o astfel de schimbare în aceste celule poate fi doar speculat în prezent.

În cele din urmă, observațiile făcute de DeFilippis și colegii săi (7) ridică întrebări interesante cu privire la mecanismul prin care o stromă desmoplastică ar promova formarea cancerului. Creșterea acumulării de colagen și fibronectină este logică în contextul lucrărilor lui Levental și Weaver și ale colegilor (13) care au arătat că prezența unei matrice „rigide” bogate în colagen inițiază semnale prin intermediul unor mecanosenzori care afectează expresia genelor implicate în diferențiere și malignizare. Este, de asemenea, coerentă în contextul nișei premetastatice în care s-a demonstrat că depunerea de fibronectină precede deplasarea celulelor tumorale circulante. Cu toate acestea, scăderea acumulării de grăsime poate fi contraintuitivă, având în vedere dovezile recente că adipocitele pot avea o activitate protumorigenă și că obezitatea este un factor de prognostic negativ în cancer (14). Acest aspect merită investigat în continuare.

Ultimul aspect pe care DeFilippis și colegii (7) îl ridică este dacă abilitatea noastră de a controla și reexprima CD36 în stroma mamară ar putea preveni apariția cancerului. Am putea să ne imaginăm că o astfel de capacitate ar fi benefică pentru femeile fără cancer cu un procent ridicat de densitate mamografică. După cum au subliniat autorii, expresia CD36 poate fi crescută de agenți precum aspirina, dexametazona, statinele sau anticorpul anti-TNF-α complet uman adalimumab in vitro și de tamoxifen in vivo. Testarea unuia (sau mai multor) dintre acești agenți în cadrul unor studii clinice ar fi interesantă, dar ar necesita identificarea unui agent lipsit de toxicitate semnificativă atunci când este administrat în mod cronic timp de ani de zile, precum și disponibilitatea unui model fiabil pentru a testa o astfel de ipoteză într-un cadru preclinic. Șoarecii CD36 KO ar putea oferi un astfel de instrument.

În rezumat, lucrarea lui DeFilippis și a colegilor (7) aduce la următorul nivel conceptul că micro-mediul poate juca un rol dominant în cancer, demonstrând că modificările fenotipice în mai multe celule stromale sub controlul unei singure proteine de reglementare pot precede apariția celulelor tumorale. În mod clar, desmoplazia nu este doar un răspuns la prezența celulelor tumorale invazive. Ea creează, de asemenea, o nișă pentru celulele canceroase.

• Received July 20, 2012.
• Accepted July 20, 2012.

• ©2012 American Association for Cancer Research.