Determinarea fiabilă a raportului internațional normalizat (INR) este obligatorie pentru controlul terapiei anticoagulante orale. Determinarea INR se bazează pe un model de calibrare adoptat de OMS . Într-o lucrare recentă, Attermann a susținut că inexactitatea INR se datorează ipotezelor eronate ale modelului de calibrare . Ar trebui să se realizeze că este probabil ca alți factori să influențeze fiabilitatea INR mult mai mult decât defectele metodei statistice stabilite (tabelul 1). Aici am dori să comentăm argumentele lui Attermann.

În modelul OMS, indicele internațional de sensibilitate (ISI) joacă un rol central. ISI al primului preparat internațional de referință (IRP) 67/40 este de 1,0 prin definiție. Attermann a susținut că ISI al tuturor celorlalte sisteme de PT, inclusiv al tuturor standardelor internaționale secundare, nu sunt cunoscute, ci doar sunt estimate cu o eroare statistică încorporată. În orientările OMS, INR este definit după cum urmează: „Pentru o anumită probă de plasmă sau de sânge integral de la un pacient care urmează un tratament anticoagulant oral pe termen lung, o valoare calculată din raportul protrombină-timp utilizând un sistem de protrombină-timp cu un ISI cunoscut, conform formulei INR = (PT/MNPT)ISI”. Cuvântul „cunoscut” din această definiție nu înseamnă că nu există incertitudine statistică, ci se referă la faptul că estimarea ISI trebuie să fie cunoscută pentru a determina INR. Conform acestei definiții, există o incertitudine intrinsecă în INR. Prin urmare, INRS nu este exact, ci o aproximare care este suficient de fiabilă din punct de vedere clinic. Definiția de mai sus a INR este identică cu definiția dată de Kirkwood .

Attermann a susținut că INR ar trebui să fie definit într-un mod diferit, și anume ca raportul PT care ar fi fost obținut dacă aceleași plasme ar fi fost testate folosind primul IRP 67/40 cu metoda manuală a tubului înclinat. Definiția alternativă a lui Attermann pentru INR nu poate fi utilizată în practica zilnică deoarece primul IRP 67/40 nu mai este disponibil. În plus, trebuie realizat faptul că primul IRP 67/40 nu a fost niciodată utilizat pentru a găsi intensitățile țintă optime de anticoagulare la pacienți. Intervalele terapeutice au fost stabilite prin studii clinice folosind alți reactivi de tromboplastină. Acești reactivi au fost apoi legați de scala INR printr-o serie de calibrări ISI. Scopul principal al scalei INR este de a defini intervalele terapeutice. Deoarece intervalele terapeutice au fost stabilite cu mai mulți reactivi care sunt diferiți de primul IRP 67/40, nu este adecvat să se definească INR numai în funcție de raportul PT care ar fi fost obținut cu primul IRP 67/40. IRP 67/40 fusese stabilit ca un etalon pentru a compara diferiți reactivi în ceea ce privește ISI care erau utilizați în practica clinică.

În modelul de calibrare al OMS se presupune că relația normalilor urmează aceeași relație ca și cea a pacienților (adică linii coincidente). În practică, această ipoteză nu este întotdeauna adevărată. Liniile directoare ale OMS indică faptul că, în cazul în care abaterea de la model nu este mai mare de 10 % în intervalul INR 2-4,5, atribuirea unui ISI este acceptabilă. Studiile multicentrice au arătat că abaterea de la model nu apare în toate laboratoarele și nu este aceeași în toate laboratoarele. Se pare că o abatere de la model depinde de condițiile locale sau de persoana care efectuează determinările manuale ale timpului de coagulare. Există indicii că ipoteza liniilor coincidente este valabilă pentru prezentul IRP în majoritatea laboratoarelor de calibrare. Prin urmare, sugestia lui Attermann de a descrie toate relațiile dintre sistemele de TP numai în funcție de timpii de coagulare ai pacienților este nejustificată și nedorită și ar conduce la alte probleme. Prima problemă este că toate relațiile de calibrare trebuie recalculate de la actuala generație de tromboplastine de referință până la IRP 67/40. Acesta nu este un simplu lanț liniar de calibrări, ci trebuie să se ia în considerare și șunturile. De exemplu, calibrarea ISI a rTF/95 a fost rezultatul unor comparații simultane cu RBT/90, OBT/79 și BCT/253 . În cazul în care calibrarea ISI ar fi înlocuită cu o calibrare bazată doar pe sânge de la pacienți anticoagulați, nu este clar cum pot fi combinate relațiile descrise de o pantă și o intercepție pentru diferite perechi de tromboplastine. În plus, imprecizia unei pante bazate doar pe timpii de coagulare ai pacienților este mult mai mare decât imprecizia unei pante bazate pe timpii de coagulare atât a pacienților, cât și a persoanelor normale. Imprecizia INR-ului calculat ar fi, probabil, mult mai mare atunci când se bazează mai degrabă pe relații doar la pacienți decât pe relații combinate de pacienți plus normali. Ar trebui evitată stabilirea unor tromboplastine standard pentru care ipoteza liniilor coincidente nu este valabilă, iar aceasta a fost practica în alegerea recentă a noului succesor al OMS IRP . Ar trebui să se recunoască faptul că, în calibrarea locală cu plasme liofilizate, rata liniilor necoincidente este foarte mare atunci când MNPT de plasme proaspete este combinată cu plasme anormale liofilizate . Acesta este un caz special care poate fi explicat prin natura diferită a celor două tipuri de plasme și nu trebuie generalizat.

În modelul extins de calibrare propus de Attermann, se face o distincție între erorile de măsurare și „eroarea liniară” sau „eroarea de ecuație”. Suntem de acord că există erori „liniare” care se datorează interacțiunii dintre factorii individuali ai pacientului și sistemul PT. Nu suntem de acord că „subestimarea erorii liniare tinde să ducă la o supraestimare a pantei”. Supraestimarea pantei prin regresie ortogonală ar avea loc doar dacă eroarea de ecuație ar fi asociată doar cu măsurarea Y. Cu toate acestea, eroarea de ecuație în relația dintre timpii de protrombină măsurați cu două sisteme diferite nu poate fi asociată doar cu unul dintre sisteme. Cu alte cuvinte, regresia ortogonală pare a fi cel mai bun model pentru estimarea relației dintre log (PT) determinat cu două sisteme cu eroare experimentală similară.

Pentru calibrarea unui etalon secundar utilizând probe individuale de plasmă sau sânge proaspăt, se recomandă să se selecteze probe de pacienți cu valori INR în intervalul 1,5-4,5 . Este adecvat să se excludă eșantioanele cu INRS în afara intervalului 1,5-4,5, deoarece acestea provin probabil de la pacienți nestabilizați, ceea ce ar crește imprecizia calibrării ISI. Dacă eșantioanele pacienților sunt evaluate prin INRS calculat din măsurători cu sistemul PT de referință pe axa verticală, eșantioanele cu INR ridicat tind să se situeze deasupra liniei, iar eșantioanele cu INRS scăzut tind să se situeze mai jos. Proceduri alternative de selectare a eșantioanelor de pacienți pentru calibrarea ISI ar trebui explorate în studiile viitoare.

Punctele de date aberante sunt definite ca puncte aflate la o distanță relativ mare față de linia de regresie ortogonală, de exemplu, la o distanță mai mare de trei deviații standard față de linie. Unii statisticieni se opun excluderii datelor aberante atunci când nu există o explicație pentru acestea. Noi credem că valorile aberante brute, chiar dacă nu există o explicație disponibilă, ar trebui să fie eliminate. Valorile aberante brute pot fi cauzate de erori preanalitice sau de birou și, prin urmare, influențează relația dintre sistemele PT.

În concluzie, definiția diferită a INR propusă de Attermann conduce la un model de calibrare diferit și la ecuații de calibrare diferite. Am prezentat argumente pentru care definiția INR menționată în orientările OMS este mai realistă și, prin urmare, ar trebui menținută.

.