Introducere

Lupusul eritematos sistemic (LES) este o boală autoimună multisistemică de origine necunoscută, cu o evoluție oscilantă și o mortalitate semnificativă. Obiectivul acestei lucrări este de a oferi o prezentare generală a LES, precum și recomandări privind diagnosticul și conceptele terapeutice. În primul stadiu al bolii, combinația de factori genetici, de sex și de mediu culminează cu formarea de autoanticorpi cu ani înainte de a se observa debutul simptomelor. În a doua fază, apar manifestări clinice și asocieri cu comorbidități. Managementul pacienților cu LES trebuie să fie predictiv, preventiv, personalizat și participativ pentru a obține remisiunea și a preveni recidivele. Putem împărți LES în trei categorii în funcție de severitatea bolii: ușoară, moderată și severă. Corticosteroizii sunt pilonul principal al terapiei, dar utilizarea unui alt agent este obligatorie pentru a reduce efectele secundare. Unii dintre agenții biologici utilizați în terapia imunosupresoare în tratamentul LES includ metotrexatul, antimalaricele, azatioprina, micofenolatul mofetil, ciclofosfamida, belimumab și rituximab.

Antecedente

Diagnosticarea lupusului eritematos sistemic (LES) a reprezentat o provocare de-a lungul anilor. Primele rapoarte ale bolii au luat în considerare doar manifestările cutanate. Mai târziu, William Osler a recunoscut implicarea sistemică a bolii.1 LES este o boală autoimună multisistemică de origine necunoscută.2 LES are o incidență de 1-10 la 100.000 de persoane/an și o prevalență de 20-70 la 100.000 de locuitori.3 Prevalența LES la hispanici este de 138,7-244,5 la 100.000 de persoane.4 La fiecare 9-10 femei cu LES, un bărbat va fi afectat.2 LES are o evoluție crescătoare și descrescătoare, cu o morbiditate semnificativă care poate fi fatală – dacă nu este tratată la timp – la unii pacienți. Diagnosticul de LES trebuie luat în considerare atunci când un pacient prezintă trăsături caracteristice ale LES asociate cu formarea de autoanticorpi5; astfel, prezența anticorpilor antinucleari (ANA) este considerată necesară pentru un diagnostic de LES. Pacienții fără ANA vor avea o probabilitate mai mică de 3% de a dezvolta boala.

Obiectivele acestei lucrări sunt de a oferi o imagine de ansamblu bazată pe literatura de specialitate și pe experiența personală de 30 de ani de tratament al pacienților cu LES, de a oferi recomandări generale și specifice privind diagnosticul acestei boli dificile și de a împărtăși concepte terapeutice care sunt fundamentale pentru managementul complet al bolii.

Etapele LES

Etapele LES includ o fază preclinică și una clinică, precum și comorbiditățile aferente.

Manifestările clinice se dezvoltă numai la persoanele predispuse și sunt secundare unei pierderi de toleranță cu o dereglare imunitară ulterioară6 (Fig. 1). Dezvoltarea autoimunității este determinată de factori genetici, de sex și de mediu. Progresele în tehnicile genetice au identificat mai mult de 30 de asocieri genetice cu LES, inclusiv variante ale genelor HLA și ale receptorilor Fcγ, IRF5, STAT4, PTPN22, TNFAIP3, BLK, BANK1, TNFSF4 și ITGAM7. Mai mult, contribuția genetică la dezvoltarea LES a fost observată la gemeni, cu o concordanță între gemenii monozigoți de 24-56% față de 2-5% la gemenii dizigoți.8 Preponderența feminină în patogeneza LES a fost demonstrată la șoarecii transgenici. Smith-Bouvier și colab. au observat că șoarecii cu cromozomul XX erau mai predispuși la dezvoltarea lupusului în comparație cu șoarecii XY.9 Factorii de mediu pot contribui la dezvoltarea LES prin inhibarea metilării ADN.10 Printre acești factori se numără medicamentele (de exemplu, procainamida), dieta, fumatul, expunerea la lumina UV și infecțiile (virusul Epstein-Barr).11 În cele din urmă, există o producție patogenă de autoanticorpi la pacienții cu LES, reflectând pierderea toleranței.6

Figura 1.

Etapele actuale propuse pentru dezvoltarea manifestărilor clinice ale lupusului eritematos sistemic.

(0.09MB).

Diferiți autori au descris în trecut dezvoltarea de autoanticorpi înainte de debutul clinic al bolii. Arbuckle et al. au descris prezența a cel puțin un autoanticorp de LES înainte de diagnostic (cu până la 9,4 ani mai devreme; media, 3,3 ani) la pacienții asimptomatici. Anticorpii antinucleari, antifosfolipidici, anti-Ro și anti-La au precedat ceilalți autoanticorpi în această cohortă de pacienți.12 Ulterior, McClain et al. au descris semnificația clinică a prezenței anticorpilor antifosfolipidici înainte de diagnosticul de LES, precum și prezența acestor autoanticorpi la pacienții cu o evoluție clinică mai severă.13

Pentru a clasifica pacienții în stadiile incipiente ale bolii, diferiți autori au propus definiții în funcție de simptome și de prezența criteriilor de clasificare. În primul rând, termenul de boală nediferențiată a țesutului conjunctiv (UCTD) este utilizat la persoanele cu o manifestare a bolii care sugerează, dar nu diagnostichează o boală specifică a țesutului conjunctiv. UCTD reprezintă 10-20% dintre pacienții trimiși la tratament, 10-15% vor îndeplini criteriile de clasificare pentru LES 5 ani mai târziu.14 Factorii care prezic evoluția spre LES sunt vârsta tânără, alopecia, serozita, lupusul discoid, un test anti-globulină umană (Coombs) pozitiv și anticorpi anti-Sm sau anti-DNA.15

Ganczarczyk et al. au descris termenul „lupus latent” pentru a defini pacienții cu caracteristici compatibile cu LES care pot sau nu să facă parte din criteriile de clasificare ale Colegiului American de Reumatologie (ACR), dar care sunt totuși ≤4.16

Lupusul incomplet se referă la pacienții cu mai puțin de patru criterii de clasificare ACR pentru LES. Swaak et al. într-un studiu multicentric, au observat că doar trei din 122 de pacienți cu lupus incomplet au dezvoltat LES pe parcursul a 3 ani de urmărire și au sugerat că LES incomplet formează un subgrup cu un prognostic bun.17 Ulterior, Greer et al. au confirmat această observație. Aceștia au urmărit 38 de pacienți cu lupus incomplet timp de 19 luni și numai doi au dezvoltat LES.18 Un termen suplimentar este lupusul preclinic, care definește persoanele cu risc genetic crescut pentru dezvoltarea LES, dar fără simptome clinice.19

După stadiul preclinic, apare stadiul clinic, cu apariția simptomelor. Cohorta GLADEL (Grupo Latinoamericano de Estudio de Lupus), o cohortă prospectivă multinațională de debut în centre din America Latină, a descris simptomele la 1214 pacienți cu LES. Ei au constatat că artralgia și/sau artrita, febra, fotosensibilitatea, alopecia și erupția malară au fost cele mai frecvente simptome la debut.20

Tratamentul LES

Managementul LES reprezintă „P4”, o nouă paradigmă a medicinei moderne. Medicina P4 reprezintă medicina predictivă, preventivă, personalizată și participativă.

SLE este un sindrom cu o mare variabilitate în evoluția bolii, precum și în severitatea manifestărilor; prin urmare, fiecare pacient cu LES trebuie tratat în mod individualizat pentru a implementa un tratament adecvat.21 Scopul tratamentului este obținerea remisiunii, prevenirea crizelor și utilizarea de medicamente cu doza minimă necesară pentru a preveni efectele secundare pe termen lung. Tratamentul include modificarea stilului de viață, educația pacientului, activitatea fizică și intervenția medicală sau (în unele cazuri) chirurgicală.

Există recomandări generale care sunt oferite pacienților cu LES (tabelul 1). Toți pacienții trebuie să aibă o dietă echilibrată și să facă exerciții fizice în mod regulat. Pacienții sunt sfătuiți să evite Echinacea, melatonina, usturoiul și germenii de lucernă, despre care s-a descris că le precipită afecțiunea.22 De asemenea, este important ca pacienții să fie informați să evite medicamentele care reactivează boala, cum ar fi procainamida, hidralazina, sulfonamidele, anti-TNFa, ibuprofenul sau estrogenii.23,24 De asemenea, fumatul pare să influențeze debutul și evoluția bolii în rândul pacienților cu LES.25,26 Efectul unor medicamente precum metotrexatul (MTX) și hidroxiclorochina (HCQ) poate scădea odată cu fumatul.

Schema de vaccinare la pacienții cu LES include un vaccin antigripal anual și un vaccin pneumococic la fiecare 5 ani. Vaccinările împotriva hepatitei B și a anatoxinei tetanice par, de asemenea, a fi sigure și nu sunt asociate cu crize.27 Vaccinul cvadrivalent împotriva papilomavirusului uman este, de asemenea, sigur și nu este asociat cu o activitate crescută a lupusului.28 Este important de luat în considerare faptul că vaccinurile vii inactivate sunt contraindicate la pacienții care iau medicamente imunosupresoare și/sau glucocorticoizi în doză >20mg/zi.27

Majoritatea pacienților cu LES sunt diagnosticați în anii de reproducere, astfel că sănătatea reproducerii este o problemă importantă. Se recomandă ca pacienții cu LES să aibă o boală inactivă pentru o perioadă de șase luni înainte de concepție. Există trei tipuri principale de contraceptive: metodele de barieră, dispozitivele intrauterine și metoda hormonală. Metodele hormonale includ metode combinate sau numai cu progestativ. Utilizarea metodelor combinate este asociată cu un risc crescut de LES,29 totuși, metodele cu progesteron s-au dovedit a fi sigure pentru pacientele cu LES.30

Pe lângă controlul bolii, pacientele cu LES trebuie să aibă o evaluare sistematică a comorbidităților. Pacienții cu LES dezvoltă ateroscleroză prematură, iar riscul lor de infarct miocardic și accident vascular cerebral este de 10 ori mai mare decât cel al martorilor potriviți din punct de vedere al vârstei.31 Ateroscleroza este rezultatul interacțiunii complexe dintre reglarea imunitară disfuncțională, inflamația, factorii de risc tradiționali, funcția și repararea aberantă a celulelor endoteliale și terapeutica pentru tratarea bolii autoimune de bază.32 Pacienții cu LES prezintă, de asemenea, un risc crescut de diferite tipuri de cancer, cum ar fi limfomul non-Hodgkin, cancerul pulmonar și displazia cervicală. Activitatea bolii lupus, fumatul și expunerea la medicamente imunosupresoare sunt unele dintre cauzele creșterii riscului de cancer.33 Prin urmare, pacienții cu LES ar trebui să aibă programe de colonoscopii, test Papanicolau și mamografii.

Prevalența disfuncției cognitive în LES variază între 12% și 87%. Petri et al. au comparat funcționarea cognitivă la pacienții cu LES recent diagnosticați față de controalele normale. Folosind Automated Neuropsychological Assessment Metrics (ANAM), pacienții cu LES au avut performanțe semnificativ mai slabe decât controalele normale. Prin urmare, este necesară o evaluare cognitivă la toți pacienții cu LES încă de la debutul bolii.

Pe baza severității bolii, putem împărți LES în trei categorii: ușoară, moderată și severă (Fig. 2).