Abstract
Raportăm cazul unei femei tinere cu statut de leucemie acută mielogenă post-transplant alogen care a dezvoltat clorome multiplu recurente care apar de-a lungul nervilor periferici în absența recidivei măduvei osoase, toate tratate cu radioterapie. Pacienta este în prezent liberă de boală la aproape patru ani de la primul ei clorom posttransplant. Cazul prezentat este unic pentru implicarea izolată a sistemului nervos periferic, apariția rară posttransplant și evoluția indolentă fără recidivă medulară în ciuda multiplelor recidive extramedulare.
1. Introducere
Cloromul (cunoscut și sub numele de sarcom granulocitar sau sarcom mieloid) este o tumoră extramedulară rară, compusă din celule granulocitare imature. A fost descrisă pentru prima dată în 1811 și a fost botezată „clorom” de King în 1853 din cauza culorii sale verzi. Relația sa cu leucemia a fost stabilită ulterior în 1893 .
Cloromele sunt raportate la 2,5%-9,1% dintre pacienții cu leucemie mieloidă acută (LMA) și apar concomitent, după sau, rareori, înainte de apariția leucemiei . Prezența unei recidive extramedulare a leucemiei este adesea asociată cu un prognostic nefavorabil . Manifestările clinice ale cloroamelor sunt diverse având în vedere diversele lor locuri de apariție. Implicarea nervilor periferici izolați de către cloroame este extrem de rară și este documentată doar în rapoarte limitate care preced recidiva mai răspândită în majoritatea cazurilor .
2. Raport de caz
În iunie 2004, o femeie albă în vârstă de 21 de ani s-a prezentat cu febră în creștere bruscă, vânătăi, dificultăți de respirație și stare de rău. Rezultatele de laborator au evidențiat un număr de globule albe de 21.700/μL cu 47% blasți circulanți. Evaluarea ulterioară a măduvei osoase a demonstrat LMA cu del(9q). Puncția lombară a fost negativă pentru implicarea lichidului cefalorahidian (LCR). Pacientul a fost supus unui tratament prompt cu citarabină (Ara-C) 200 mg/m2 în perfuzie continuă timp de șapte zile și idarubicină 12 mg/m2 zilnic timp de trei zile. Evaluarea măduvei osoase în ziua 14 a evidențiat leucemie reziduală, iar evaluarea repetată a măduvei osoase trei săptămâni mai târziu a fost negativă. Ulterior, pacientul a primit tratament consolidant cu patru cicluri de Ara-C în doză mare.
În timp ce primea chimioterapie, pacienta a dezvoltat dureri în umărul stâng care au iradiat în josul brațului stâng de la cot în cele două degete ulnare, cu amorțeală la aceste degete. Durerea a progresat și au fost efectuate analize suplimentare, inclusiv electromiografie (EMG), care a fost în concordanță cu o neuropatie ulnară. Pacientul a suferit o transpoziție a nervului ulnar și o eliberare a tunelului carpian din cauza unei noi amorțeli ușoare a degetului mare. Simptomele pacientei au progresat în ciuda procedurii, incluzând afectarea dorsiflexiei degetului mare de la piciorul stâng, amorțeală la nivelul gambei drepte și amorțeală și slăbiciune la nivelul degetului mare și al degetului arătător drept. La zece luni de la diagnosticul inițial, oboseala asociată a determinat o evaluare repetată a măduvei osoase, care a fost în concordanță cu LMA recidivată. Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) a plexului brahial și a coloanei lombare a evidențiat implicarea bilaterală a plexului brahial de către un presupus clorom și infiltrarea leucemică a plexului lombosacrat stâng și drept.
Pacienta a inițiat un tratament cu mitoxantronă și etopozid. Evaluarea repetată a măduvei osoase a fost negativă, iar RMN-urile repetate ale plexului brahial și ale coloanei lombare au demonstrat rezolvarea afectării leucemice. Deși nu s-a efectuat o biopsie post-tratament a situsurilor de clorom, s-a considerat, pe baza imagisticii disponibile, a îmbunătățirii clinice și a rezultatelor aspirației de măduvă osoasă, că pacientul a obținut un răspuns complet la tratament. Pacientul a fost supus unui transplant de măduvă osoasă alogenă cu donator neînrudit. Regimul de condiționare a inclus iradiere corporală totală (TBI) la 1375 cGy în 11 fracții administrate de trei ori pe zi, cu o amplificare consolidată la nivelul plexului brahial stâng la 600 cGy în patru fracții zilnice. Stimularea a fost adăugată deoarece boala microscopică reziduală nu a putut fi exclusă. Profilaxia bolii grefă versus gazdă (GVHD) a inclus tacrolimus plus metotrexat.
Repetiția aspirației de măduvă osoasă după transplant a demonstrat remisiune citogenetică cu chimerism complet al donatorului și cariotip normal. Pacientul a completat cinci doze lunare de Ara-C intratecal (70 mg) ca profilaxie a sistemului nervos central (SNC). Citopatologia pe toate probele de LCR a fost negativă pentru malignitate. Evoluția posttransplant a pacientului a fost complicată de infecții fungice hepatice, GVHD, care a implicat tractul gastrointestinal superior și ficatul, și insuficiență renală, ceea ce a dus la o recuperare foarte lentă, dar remarcabilă din punct de vedere fizic, incluzând în cele din urmă antrenamentul de triatlon. În timp ce era sub imunosupresie, inclusiv cu tacrolimus și prednison, pacientul a dezvoltat leucemie cutis a toracelui drept, care s-a rezolvat complet odată cu reducerea medicației imunosupresoare. O evaluare a măduvei osoase la momentul biopsiei cutanate a evidențiat un cariotip normal, toate donatorii prin patologie moleculară diagnostică.
Aproximativ un an după transplant, pacienta a dezvoltat o slăbiciune intrinsecă progresivă a mâinii stângi cu o masă palpabilă asociată în extremitatea superioară stângă. Un studiu RMN a fost în concordanță cu un clorom al bicepsului brahial de-a lungul traseului nervului musculocutanat. Aspirația cu ac fin a masei a fost în concordanță cu infiltrarea leucemică; analiza LCR și aspirația de măduvă osoasă în momentul biopsiei nervului periferic au fost negative pentru implicarea leucemică, iar analiza polimorfismului cu primeri ADN a demonstrat o grefare completă a donatorului. Pacientul a primit un tratament de radioterapie la 3000 cGy în 15 fracții la nivelul masei, cu rezolvarea clinică completă a leziunii până la finalizarea tratamentului.
La șapte luni de la finalizarea ultimei cure de radioterapie a pacientei, aceasta a dezvoltat noi dureri la brațul și piciorul drept. Examenul de bilanț, inclusiv RMN-urile, a demonstrat trei prezumate cloroame în apropierea cotului drept (nervul cubital), deltoidul superior drept (nervul axilar) și regiunea psoasului drept (plexul lombar). Biopsia leziunii psoasului drept a fost în concordanță cu un clorom (figura 1); analiza LCR și biopsia măduvei osoase au fost negative, iar analiza polimorfismului nu a detectat nicio celulă gazdă. Pacienta a fost supusă celui de-al treilea ciclu de radioterapie la cotul drept, regiunea deltoidiană dreaptă și masa paraspinală psoas dreaptă, fiecare la 2400 cGy în 12 fracții. Toate locurile au demonstrat un răspuns clinic și radiografic (figura 1) la urmărire. La trei luni de la finalizarea tratamentului, pacienta a dezvoltat noi dureri la primul și al doilea deget de la piciorul stâng. Imagistica a fost în concordanță cu un clorom al nervului peroneu stâng, pentru care a primit 2400 cGy în 12 fracții.
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(g)
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(g)
Recurentă clorom neurotropic al nervului ulnar drept pe (a) tomografia cu emisie de pozitroni (PET) înainte de tratament, conturată în roșu, care demonstrează rezolvarea (b) activității hipermetabolice după tratamentul cu 24 Gy la (c) câmpul conturat în roșu. Clorom neurotropic recurent dovedit prin biopsie pe o vedere de mare putere cu colorație Heamtoxilină-Eozină (d) de-a lungul mușchiului psoas drept subliniat în roșu pe (e) PET înainte de tratament, demonstrând rezolvarea (f) activității hipermetabolice după tratamentul cu 24 Gy la (g) câmpul subliniat în roșu.
Pacienta a fost complet deconectată de la imunosupresie și se simțea bine fără niciun alt tratament până 14 luni mai târziu, când a palpat o nouă masă la nivelul antebrațului stâng, care a fost biopsiată și a fost compatibilă cu un infiltrat leucemic. Examinarea ulterioară nu a evidențiat nicio boală sistemică, evaluarea măduvei osoase arătând un chimerism complet al donatorului și nicio afectare a LCR. Pacienta era asimptomatică din punct de vedere neurologic; cu toate acestea, examenul neurologic a fost în concordanță cu implicarea nervului median. A fost inițiată o cură de 2400 cGy în 12 fracții la antebrațul stâng, cu rezoluție clinică. În ciuda multiplelor recidive și cursuri de radiații, pacienta a rămas într-o condiție fizică excelentă, continuând să participe la triatlon și la curse pe șosea.
În ciuda faptului că a primit o infuzie de limfocite de la donator în doză mică de celule CD3+/kg cu câteva luni înainte, pacienta a dezvoltat o slăbiciune a membrelor inferioare drepte de-a lungul distribuției femurale la aproximativ un an după ultimul tratament de radioterapie. RMN-ul, tomografia computerizată (CT) și tomografia cu emisie de pozitroni (PET) au fost în concordanță cu un clorom al nervului femural drept care se extinde în canalul inghinal drept (figura 2). Pacienta a primit un alt ciclu de 2400 cGy în 12 fracții cu un con în jos pentru a evita suprapunerea cu câmpul de radiații anterior (clorom psoas drept). A fost observată o ameliorare clinică pe parcursul tratamentului, fără nicio toxicitate asociată tratamentului. RMN-ul repetat la o lună după tratament a demonstrat o rezoluție completă.
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
.
Clorom neurotropic recurent al nervului femural drept conturat în roșu pe (a) imagistica pretratament prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET) și (b) imagistica coronală prin tomografie computerizată (CT) cu (c) CT-.cu ajutorul tomografiei computerizate (CT) cu câmpul de tratament conturat în roșu.
De la finalizarea ultimei cure de radioterapie, pacienta nu a mai primit niciun alt tratament și nu a prezentat nicio dovadă de recurență a cloromului sau a leucemiei; pacienta intenționează să își reia antrenamentele de triatlon.
3. Discuție
Cele mai frecvente localizări ale cloroamelor sunt pielea, țesuturile moi, osul, periostul și ganglionii limfatici . Implicarea sistemului nervos central (SNC) este rară, dar a fost descrisă în numeroase rapoarte de caz . În schimb, afectarea izolată a sistemului nervos periferic (SNP) fără afectare epidurală sau leptomeningiană este extrem de rară. O analiză extinsă a literaturii de specialitate documentează doar patru astfel de cazuri . În trei dintre cazuri, leucemia pacientului a recidivat ulterior într-un interval scurt de timp, fie în LCR, fie în măduvă, ducând la deces; autopsia celui de-al patrulea caz a evidențiat celule leucemice în ochi, dar niciuna în LCR sau măduvă.
Incidența cloroamelor care se dezvoltă după transplantul alogenic a fost raportată la 0,2-1,3% din pacienții supuși transplantului, cu o supraviețuire generală slabă . În mod interesant, în aceste două serii retrospective, o mare parte (48%) din cloroame au apărut în structurile SNC și ovare, sugerând că cloroamele ar putea apărea în situsurile sanctuare în care celulele leucemice supraviețuiesc tratamentului cu chimioradioterapie. Managementul cloroamelor după transplantul alogenic este controversat. Tratamentul agresiv cu un al doilea transplant este o opțiune; cu toate acestea, eficacitatea și siguranța acestuia nu sunt stabilite. Infuzia de limfocite de la donator a fost, de asemenea, încercată cu promisiuni clinice în câteva cazuri selectate . Terapia locală cu radiații a fost utilizată, de asemenea, pentru paliație .
În cazul de față, implicarea PNS înainte și după transplant sugerează că nervii periferici servesc ca un situs sanctuar. Se știe că celulele leucemice din structurile SNC și testicule, care au bariere inerente , scapă terapiei sistemice. Existența unei bariere hemato-nervoase ar putea explica modul în care recidiva leucemiei acute ar putea proveni de la celulele leucemice care au persistat în nervii periferici . Administrarea chimioterapiei intratecale și utilizarea unui stimulent testicular pentru bărbați în timpul TCC pot depăși aceste bariere; cu toate acestea, nu există o astfel de metodă pentru ocolirea barierei hemato-nervoase. Prin urmare, este surprinzător faptul că nu apar mai multe recidive în SNP.
Cloroamele după transplant au fost considerate în mod convențional ca fiind prima manifestare a bolii sistemice recidivante. Cu toate acestea, au fost descrise rare recidive extramedulare izolate de leucemie fără afectarea concomitentă a măduvei după transplantul alogen . La pacientul nostru, implicarea selectivă a situsurilor extramedulare ar putea fi atribuită unui efect favorabil diferențiat al grefei împotriva leucemiei (GVL) asupra măduvei în comparație cu PNS. Acest lucru a dus la un control excelent al bolii doar cu radioterapie. Supraviețuirea neobișnuit de lungă, evoluția indolentă și absența recidivei medulare la acest pacient, în ciuda cloroamelor repetate, au fost descrise anterior în cazuri rare posttransplant . Notabil în cazul pacientului nostru a fost răspunsul leucemiei cutanate la retragerea imunosupresiei, sugerând că GVL a fost adecvată pentru a controla boala în piele, un sediu de organ neprivilegiat.
Incidența rară a cloroamelor, diagnosticarea lor adesea greșită , și localizările variabile au dus la o experiență clinică limitată și, prin urmare, la o lipsă de orientări de tratament consensual. Rolul radiațiilor în gestionarea lor a fost de obicei paliativ, deoarece dozele mici au dus la un control excelent al bolii și la ameliorarea simptomelor. Spre deosebire de studiile mai vechi care susțin utilizarea a cel puțin 3000 cGy, experiența noastră cu acest caz și altele sugerează că 2400 cGy este adecvată . Mai mult decât atât, în ciuda faptului că a suferit un TCC și mai multe cursuri de radiații cu doze mici, toxicitatea legată de tratament a acestui pacient a fost minimă, sugerând că, în acest caz, reiradierea atent planificată a fost sigură. Aplicabilitatea acestui tip de regim la prezentări similare trebuie să fie luată în considerare de la caz la caz, deoarece toate cazurile de reirradiare necesită o examinare atentă. În timp ce majoritatea cloroamelor vor duce la recidive sistemice care să justifice o terapie sistemică, recidivele extramedulare izolate și indolente ar putea reprezenta o minoritate în creștere pe măsură ce transplantul alogenic continuă să se îmbunătățească. Astfel de recidive izolate pot beneficia de radioterapie.
În concluzie, considerăm că acest caz este o contribuție importantă la înțelegerea noastră limitată a cloroamelor, furnizând dovezi că nervii periferici pot servi ca un situs sanctuar pentru celulele leucemice și o origine a cloroamelor. Acest lucru contestă convingerea că cloroamele precedă întotdeauna recidiva sistemică și sugerează un rol în evoluție pentru radioterapie în gestionarea cloroamelor dincolo de paliație. În continuare, sunt justificate studii mai cuprinzătoare ale cloroamelor pentru a determina managementul optim.
Conflict de interese
Autorii nu au declarații de renunțare sau conflicte de interese.
.