• De Benedette Cuffari, M.Sc.Revizuit de Sophia Coveney, B.Sc.

  Pentru a dezvolta tratamente și vaccinuri adecvate pentru a combate noul coronavirus, cunoscut și sub numele de coronavirusul 2 al sindromului respirator acut sever (SARS-CoV-2), cercetătorii din întreaga lume au examinat cu atenție fiecare componentă microscopică a acestui virus puternic.

  Furin Proteaze?” />

  Creditul imaginii: Kateryna Kon/.com

  Această cercetare a dus la descoperirea faptului că proteina protează furinică poate juca un rol cheie în facilitarea intrării SARS-CoV-2 în celulele umane.

  • Ce este o protează?
  • Ce este furina?
  • Patogenitatea virusurilor prin furină
  • Furina și coronavirusurile
  • Furina și SARS-CoV-2
  • Concluzie
  • Lecturi suplimentare
  • Benedette Cuffari
  • Citate

  Ce este o protează?

  Termenul protează este folosit pentru a descrie un grup mare de enzime hidrolitice diverse. Proteazele sunt adesea caracterizate prin structura situsului lor activ, mecanismele de reacție specifice și locul de acțiune.

  Ca multe alte enzime, proteazele pot participa la o gamă largă de procese atât biochimice, cât și fiziologice în tot corpul, care au un impact direct asupra funcției celulelor individuale, precum și asupra organismului ca întreg.

  Câteva roluri specifice ale proteazelor în organism includ întreținerea nutriției, reînnoirea proteinelor, creșterea, adaptarea, reglarea, sporularea, germinarea, boala și, în cele din urmă, moartea. Se estimează că genomul uman codifică mai mult de 550 de proteaze diferite.

  Ce este furina?

  Identificată inițial în 1990, furina este o endoprotează celulară care activează proteolitic mulți substraturi proproteice, de la agenți patogeni la factori de creștere, receptori și proteine din matricea extracelulară.

  Ca și alte endoproteaze, mecanismul de acțiune al furinei se datorează hidrolizei peptidelor și a substraturilor proteice la nivelul legăturilor peptidice interne specifice.

  Acțiunile furinei joacă roluri critice în fiecare etapă a vieții, începând cu procesarea de către aceasta a factorului de creștere pro-b-nervoasă (NGF) care permite ca inervația neuronală să aibă loc în timpul dezvoltării și continuând până în etapa târzie a vieții în timpul demenței amiloide.

  Patogenitatea virusurilor prin furină

  Rolul pe care furina îl are în activarea unei populații diverse de agenți patogeni a fost identificat inițial prin experimente biochimice asupra antigenului protector al toxinei antraxului (PA) și a hemaglutininei (HA) virusului gripei aviare.

  În urma expunerii la antrax, de exemplu, furina este responsabilă pentru scindarea acestei toxine, care este un pas crucial pentru a permite toxinei să formeze pori în membranele celulelor țintă și, în cele din urmă, să pătrundă în celulele gazdă.

  Un mecanism similar al furinei este utilizat de virusul gripei aviare, precum și de alte câteva virusuri patogene, inclusiv HIV-1, rujeola și virusul sincițial respirator (RSV), pentru a-și spori virulența. Mai precis, aceste virusuri exprimă adesea glicoproteine de înveliș pe suprafața lor.

  Decuparea acestor glicoproteine de către furină permite dezvoltarea glicoproteinei de înveliș mature și fusogene. S-a demonstrat, de asemenea, că tulpinile Ebola Zair și Coasta de Fildeș conțin un situs consensual de furină în glicoproteina de înveliș, care a fost asociat cu anumite acțiuni citotoxice ale virusului Ebola extrem de letal.

  Furina și coronavirusurile

  Structura virusului SARS-CoV-2 este înconjurată de proteine spike (S) transmembranare trimerice, care s-au dovedit a fi esențiale în mecanismul prin care acest virus pătrunde în celulele gazdă.

  În cadrul proteinei S există două domenii funcționale, care includ un domeniu de legare a receptorilor și un al doilea domeniu care permite virusului să fuzioneze cu membrana fosfolipidică a celulelor gazdă.

  Pentru a permite ca fuziunea dintre membrana virală și cea celulară să aibă loc, este implicat de obicei un anumit tip de protează; cu toate acestea, caracteristicile specifice ale acestei proteaze pot diferi între coronavirusuri. De exemplu, proteina S care înconjoară virusul sindromului respirator din Orientul Mijlociu (MERS)-CoV conține un situs de clivaj furin care favorizează intrarea acestui virus în celule.

  În comparație, proteina S a moleculei virusului sindromului respirator acut sever (SARS)-CoV nu este scindată după fuziunea sa cu o celulă gazdă, indicând astfel că clivarea sa are loc după ce virusul a intrat deja în celulă.

  

  Creditul imaginii: Kateryna Kon/.com

  Furina și SARS-CoV-2

  S-a determinat că legarea proteinei S de enzima de conversie a angiotensinei 2 (ACE2) este un mecanism cheie în penetrarea SARS-CoV-2 în celulele umane. O investigație asupra proteinei S a SARS-CoV-2 a identificat patru situsuri redundante de scindare a furinei.

  În mod interesant, proteazele furinei se găsesc în cantități abundente în tot tractul respirator, determinând astfel cercetătorii să postuleze dacă scindarea proteinei S a SARS-CoV-2 la ieșirea din celulele epiteliale poate duce la natura sa extrem de infecțioasă și patogenă.

  Pe lângă faptul că oferă informații cu privire la motivul pentru care SARS-CoV-2 este atât de contagios între oameni, dobândirea acestor situsuri de clivare a furinei oferă, de asemenea, cercetătorilor informații cu privire la modul în care acest virus a reușit să se răspândească cu succes de la lilieci la oameni în primul rând.

  Un studiu recent a creat un mutant SARS-CoV-2 care nu avea situsul obișnuit de clivare a furinei. Din testele lor, au constatat că mutantul a provocat o boală redusă, dar ar putea totuși să ofere o anumită protecție împotriva SARS-CoV-2 parental. Constatările sugerează că situsul de clivaj al furinei de pe SARS-CoV-2 are un rol critic în infecția cu SARS-CoV-2.

  Concluzie

  Din păcate, multe dintre informațiile legate de proteazele furinei și implicarea lor în răspândirea și infecția cu SARS-CoV-2 sunt încă în stadii incipiente și trebuie studiate mai amănunțit.

  Studierea implicării situsurilor de clivaj ale furinei în răspândirea SARS-CoV-2 poate sprijini dezvoltarea unor abordări terapeutice țintite, cum ar fi inhibitorii proteazei gazdei, în viitorul apropiat.

  • Alsibai, K. D. (2020). Expresia enzimei de conversie a angiotensinei 2 și a proteazelor la pacienții COVID-19: Un rol potențial al FURIN celular în patogeneza SARS-CoV-2. Medical Hypotheses 143. doi:10.1016/j.mehy.2020.109893.
  • Braun, E., & Sauter, D. (2019). Procesarea proteinelor mediate de Furin în bolile infecțioase și cancer. Clinical & Translational Immunology 8(8). doi:10.1002/cti2.1073.
  • Johnson, B.A., Xie, X., Bailey, A.L. et al. (2021). Pierderea locului de clivaj al furinei atenuează patogeneza SARS-CoV-2. Nature doi.org/10.1038/s41586-021-03237-4
  • Thomas, G. (2002). Furin la vârf: De la traficul de proteine la embriogeneză și boală. Nature Reviews Molecular Cell Biology 3(10); 753-766. doi:10.1038/nrm934.
  • Ward, O. P. (2011). Proteaze. Comprehensive Biotechnology 604-615. doi:10.10.1016/B978-0-444-64046-8.00187-7.

  Lecturi suplimentare

  • Tot conținutul Coronavirus Disease COVID-19
  • Ce mutații ale SARS-CoV-2 sunt îngrijorătoare?
  • Importanța vaccinării globale împotriva COVID-19
  • Schimbările climatice și COVID-19
  • O privire de ansamblu asupra COVID…19 Vaccines

Scris de

Benedette Cuffari

După ce și-a terminat licența în toxicologie cu două specializări în spaniolă și chimie în 2016, Benedette și-a continuat studiile pentru a-și finaliza masteratul în Toxicologie în mai 2018. În timpul școlii de absolvire, Benedette a investigat dermatotoxicitatea mecloretaminei și bendamustinei; doi agenți alchilanți de muștar de azot care sunt utilizați în terapia anticancer.

Citate

.