De Benedette Cuffari, M.Sc.Revizuit de Emily Henderson, B.Sc.

Vaccinurile cu ADN, care sunt adesea denumite vaccinuri de generația a treia, utilizează ADN modificat pentru a induce un răspuns imunologic în gazdă împotriva bacteriilor, paraziților, virușilor și, potențial, a cancerului.

Credit imagine: Billion Photos/.com

Vaccinurile tradiționale

Vaccinurile care sunt disponibile în prezent pentru populația globală le includ pe cele împotriva rujeolei, oreionului, rubeolei, virusului gripal sezonier, tetanosului, poliomielitei, hepatitei B, cancerului de col uterin, difteriei, tusei convulsive, precum și alte câteva boli care sunt endemice în anumite regiuni ale lumii.

Multe dintre aceste vaccinuri oferă imunitate prin inducerea răspunsurilor imune adaptative specifice antigenului la o gazdă naivă.

Mai precis, aceste vaccinuri expun sistemul imunitar la epitopi care provin din agentul patogen țintă, ceea ce permite sistemului imunitar să dezvolte anticorpi care pot recunoaște și ataca acest agent infecțios dacă gazda vaccinată întâlnește acest agent patogen în viitor.

Deși vaccinurile convenționale sunt cruciale pentru prevenirea răspândirii a numeroase boli foarte infecțioase, fabricarea acestor vaccinuri necesită adesea ca cercetătorii să manipuleze agenți patogeni vii. Nu numai că manipularea acestor agenți patogeni poate ridica probleme de siguranță pentru cei care dezvoltă vaccinul, dar și riscul de contaminare cu acești agenți patogeni este, de asemenea, îngrijorător.

Provocările asociate cu dezvoltarea vaccinurilor convenționale au condus la investigarea mai multor abordări vaccinale alternative care ar putea fi utilizate atât pentru bolile infecțioase, cât și pentru cele neinfecțioase.

Un vaccin alternativ care a câștigat o atenție considerabilă este un vaccin pe bază de ADN, care este considerat a fi mai stabil, mai eficient din punct de vedere al costurilor și mai ușor de manevrat decât vaccinurile tradiționale.

Cum funcționează vaccinurile cu ADN?

Ca orice alt tip de vaccin, vaccinurile cu ADN induc un răspuns imunitar adaptiv. Principiul de lucru de bază care stă la baza oricărui vaccin ADN implică utilizarea unei plasmide ADN care codifică pentru o proteină care provine de la agentul patogen în care va fi vizat vaccinul.

ADN-ul plasmidic (pADN) este ieftin, stabil și relativ sigur, permițând astfel ca această platformă non-virală să fie considerată o opțiune excelentă pentru livrarea de gene. Unii dintre diferiții vectori virali care au fost folosiți ca sursă de pADN includ onco-retroviruși, lentivirusuri, adenovirusuri, virusuri adeno-asociate și Herpes simplex-1.

Când se administrează o injecție intramusculară (IM) a unui vaccin cu ADN, pADN-ul va viza miocitele. Vaccinurile ADN pot fi, de asemenea, administrate printr-o injecție subcutanată sau intradermică, ambele vor viza keratinocitele. Indiferent de locul de injectare, pADN-ul va transfecta miocitele sau keratinocitele, care vor suferi apoi un tip de moarte celulară programată cunoscută sub numele de apoptoză.

O celulă care suferă apoptoză va elibera mici fragmente legate de membrană, care sunt altfel cunoscute sub numele de corpuri apoptotice, care declanșează endocitoza resturilor celulare de către celulele dendritice imature (iDC). Activitatea iDC poate iniția apoi generarea de antigeni exogeni, care sunt prezentați exclusiv de clasa majoră de histocompatibilitate II (MHCII).

Prezentarea antigenului la MHCII activează celulele T CD4+ ajutătoare, care contribuie la amorsarea celulelor B și, în cele din urmă, permit crearea răspunsului imunitar umoral. Acest răspuns imun umoral este necesar pentru a activa producția de celule T CD8+.

Pe lângă faptul că acționează fie asupra miocitelor, fie asupra keratinocitelor, orice cale de administrare a vaccinului ADN poate, de asemenea, să transfecteze celulele prezentatoare de antigen (APC) situate în apropierea locului de injectare. Această cale de transfecție directă are ca rezultat expresia endogenă a transgenei și prezentarea paralelă a antigenului atât prin MHCI, cât și prin MHCII, obținându-se astfel atât celule T CD8+, cât și CD4+.

Creditul imaginii: New Africa/.com

Ce vaccinuri cu ADN sunt în curs de dezvoltare în prezent?

În prezent, nu există vaccinuri cu ADN care să fi fost aprobate pentru utilizarea pe scară largă la om. Cu toate acestea, mai multe vaccinuri pe bază de ADN au fost aprobate atât de Food and Drug Administration (FDA) din Statele Unite ale Americii, cât și de United States Department of Agriculture (USDA) pentru uz veterinar, printre care se numără un vaccin împotriva virusului West Nile la cai, precum și un vaccin împotriva melanomului la câini.

Deși vaccinurile pe bază de ADN nu au fost încă aprobate pentru utilizarea în rândul publicului larg, există mai multe studii clinice în curs de desfășurare la om privind vaccinurile pe bază de ADN. Potrivit Bibliotecii Naționale de Medicină a SUA, peste 160 de vaccinuri ADN diferite sunt în prezent testate în cadrul unor studii clinice la om în Statele Unite. Se estimează că 62% din aceste studii sunt dedicate vaccinurilor împotriva cancerului și 33% sunt aplicate pentru vaccinuri împotriva virusului imunodeficienței umane (HIV).

Unul dintre primele studii clinice privind un vaccin ADN a investigat potențialele efecte terapeutice și profilactice ale unui vaccin ADN împotriva HIV. Deși în acest studiu a fost detectat un anumit nivel de imunogenitate, nu s-a constatat apariția unor răspunsuri imune semnificative. Hipervariabilitatea HIV permite acestui virus să invadeze sistemul imunitar al gazdei prin mai multe mecanisme diferite.

În consecință, oamenii de știință care încearcă să dezvolte un vaccin pe bază de ADN împotriva HIV au descoperit că trebuie evaluate cu atenție mai multe strategii diferite de amorsare, agenți de stimulare și programe modificate de injectare pentru a concepe cel mai bun vaccin ADN împotriva HIV.

Direcții viitoare

Chiar dacă numeroase vaccinuri pe bază de ADN sunt în prezent testate pe oameni în întreaga lume, mai multe provocări stau încă în calea permiterii ca această abordare vaccinală să fie transpusă în clinică. Una dintre cele mai mari provocări asociate cu vaccinurile pe bază de ADN este imunogenitatea scăzută a acestora la animalele de talie mare și la om.

Cercetătorii consideră că ar trebui injectate cantități mai mari de ADN, cuprinse între 5 și 20 mg, la un om de talie medie pentru a crește imunogenitatea vaccinurilor pe bază de ADN. O altă provocare a vaccinurilor pe bază de ADN implică optimizarea transfecției, care ar putea fi realizată prin încorporarea mai multor parametri, cum ar fi un promotor hibrid viral/eucariotic sau optimizarea codonilor antigenului.

După toate acestea, un vaccin ADN ideal va evita degradarea extracelulară și va intra cu succes în nucleul celulelor țintă pentru a induce un răspuns imunitar pe termen lung.

• Malonis R.J., Lai J.R., Vergnolle O. (2020). Peptide-Based Vaccines: Current Progress and Future Challenges (Progrese actuale și provocări viitoare). Chemical Reviews 20(6);3210-3229. doi:10.1021/acs.chemrev.9b00472.
• Hobernik, D., & Bros, M. (2018). Vaccinurile ADN – Cât de departe de utilizarea clinică? International Journal of Molecular Sciences 19(11). doi:10.3390/ijms19113605.
• Jahanafrooz, Z., Baradaran, B., Mosafer, J., et al. (2020). Compararea vaccinurilor cu ADN și ARNm împotriva cancerului. Drug Discovery Today 25(3); 552-560. doi:10.1016/j.drudis.2019.12.003.
• Rezaei, T., Khalili, S., Baradaran, B., et al. (2019). Progrese recente privind dezvoltarea vaccinurilor ADN HIV: Îmbunătățiri etapizate până la studiile clinice. Journal of Controlled Release 316; 116-137. doi:10.1016/j.jconrel.2019.10.045.

Lecturi suplimentare

• Toate conținuturile despre vaccinuri
• Ce sunt vaccinurile?
• Istoria vaccinurilor
• Scadenarul vaccinurilor
• Eficacitatea vaccinurilor

.

Carte tipărită de

Benedette Cuffari

După ce a terminat licența în Toxicologie cu două specializări în spaniolă și chimie în 2016, Benedette și-a continuat studiile pentru a-și finaliza masteratul în Toxicologie în mai 2018. În timpul școlii de absolvire, Benedette a investigat dermatotoxicitatea mecloretaminei și bendamustinei; doi agenți alchilanți de muștar de azot care sunt utilizați în terapia anticancerigenă.

Citate

.