Mecanism de acțiune

Ibutilida este un blocant al canalelor de potasiu care prelungește faza 3 a potențialului de acțiune cardiac, ceea ce duce la creșterea refractabilității miocitelor atriale și ventriculare, a nodului atrioventricular și a sistemului His-Purkinje.

Potențialul de acțiune cardiac se împarte în următoarele cinci faze:

Faza 0: Depolarizare rapidă

În timpul fazei 0, canalele rapide de sodiu se deschid atunci când celula atinge pragul, ceea ce duce la o depolarizare rapidă a miocitului care continuă până când porțile de inactivare se închid, abolind astfel conductanța sodică. Un mecanism dependent de timp mediază închiderea porților de inactivare. Redeschiderea porților de inactivare are loc în timpul repolarizării celulare, mai exact la reapropierea pragului.

Faza 1: Repolarizarea timpurie

Canalele de potasiu se deschid, provocând un eflux de potasiu numit curent tranzitoriu de ieșire (ito). Sfârșitul fazei 1 este caracterizat de un echilibru între influxul de calciu și efluxul de potasiu, conducând astfel la faza de platou.

Faza 2: Platou

Faza de platou constă într-un echilibru între influxul de calciu și efluxul de potasiu. Canalele de calciu sunt canale dihidropiridinoreceptoare de tip L care se inactivează lent. Medicamentele care modifică conductanța calciului modulează această fază și aparțin clasei 4 din sistemul de clasificare Vaughn-Williams.

În timpul ultimelor etape ale fazei de platou, canalele de potasiu cu rectificare întârziată (iKr) se deschid și permit miocelului să înceapă repolarizarea pe măsură ce curentul de calciu scade.

Faza 3: Repolarizarea

În faza 3 a potențialului de acțiune cardiac, efluxul de potasiu depășește curentul interior de calciu provocând repolarizarea. Atunci când ionii de potasiu încărcați pozitiv ies din celulă, se restabilește potențialul negativ al miocelului cardiac. Trei canale de potasiu sunt implicate în faza de repolarizare. În timp ce membrana celulară rămâne depolarizată, iKr și ito sunt principalii contribuitori la efluxul de potasiu. Pe măsură ce miocelul se apropie de prag, canalele de curent rectificator interior (iK1) se deschid și contribuie la repolarizare. Deși canalele iK1 sunt denumite „redresoare spre interior”, efluxul de potasiu are loc datorită potențialului electrochimic al potasiului derivat din ecuația conductanței cordului.

Ibutilida este un agent de blocare a potasiului care își exercită efectul în principal asupra canalelor de potasiu redresoare întârziată (iKr). Prin blocarea canalelor de potasiu, faza 3 este prelungită, prelungind intervalul QTc și crescând refractaritatea miocitelor atriale și ventriculare. Atunci când un miocit se află în perioada refractară absolută, un potențial de acțiune ulterior nu se poate propaga, determinând astfel o scădere a frecvenței cardiace a pacienților care prezintă tahicardie.

Ibutilida a demonstrat, de asemenea, că activează un curent de sodiu lent, întârziat, cu intrare întârziată, în timpul etapelor timpurii de repolarizare. Cu toate acestea, blocarea canalelor iKr este principalul factor care contribuie la proprietățile sale antiaritmice.

Faza 4: Repaus

Na+/K+ ATPază dominantă, faza 4. Pentru fiecare trei ioni Na+ pompați în afara celulei, doi ioni K+ sunt pompați înăuntru, rezultând un potențial de membrană de repaus negativ.

Un transportor activ primar numit ATPază de calciu resecretizează majoritatea calciului intracelular în reticulul sarcoplasmatic. Reglarea ATPazei sarcoplasmatice a calciului sarcoplasmatic are loc prin intermediul unei proteine intracelulare numită fosfolamban. Atunci când fosfolambanul suferă fosforilare prin intermediul proteinei kinazei A (PKA), ATPaza de calciu este activă și încorporează ionii de calciu citosolici în reticulul sarcoplasmatic. În timpul potențialului de acțiune următor, mai mult calciu este eliberat în citosol, provocând astfel o contractilitate crescută. Atunci când fosfolambanul este desfosforilat, acesta inhibă ATPaza sarcoplasmatică a calciului.

Ionii de calciu rămași sunt pompați în afara miocitelor prin transport activ secundar prin intermediul schimbătorului Na+/Ca++.

Este important de reținut că Na+/K+ ATPaza miocitelor cardiace este inhibată farmacologic de glicozidele cardiace (digoxină). Inhibarea Na+/K+ ATPazei Na+ determină o creștere a ionilor intracelulari de Na+ și duce la o serie de modificări biochimice, începând cu acțiunea inversă a schimbătorilor Na+/Ca++ legați de membrană. Schimbarea polarității schimbătorilor Na+/Ca++ determină un eflux de Na+ și un influx de Ca++ pentru a restabili potențialul de repaus al membranei în absența activității Na+/K+ ATPazei. Creșterea concentrației de calciu intracelular este responsabilă de proprietățile inotrope pozitive ale tratamentului cu digoxină.

Modificări ECG notabile

• Scăderea frecvenței cardiace
• Prolungarea intervalului QT (risc de apariție a torsadelor de pointes)

.