În 2001, cartografierea homozigozității de către Nozaki et al. în pedigree-uri japoneze consangvinizate a demonstrat legătura dintre tulburarea Hartnup și banda 5p15. O cercetare genetică a 5p15 a evidențiat mai mulți membri ai familiei SLC6 care cuprinde transportatori pentru neurotransmițători, osmoliți și aminoacizi, iar analiza legăturii în 7 familii australiene a restrâns regiunea la 7cM pe 5p15.33 care conține SLC6A18 și SLC6A19. Clonarea și exprimarea genei SLC6A19 la șoarece au demonstrat că acest transportor are toate proprietățile sistemului de transport de aminoacizi B0 AT1 . Într-un model animal de tulburare Hartnup, la șoareci cărora le lipsește transportatorul SLC6A19 (B0 AT1) s-a observat aminoacidurie generală neutră, precum și scăderea greutății corporale, demonstrând rolul esențial al absorbției epiteliale de aminoacizi în creșterea optimă și în reglarea greutății corporale.

Gena umană SLC6A19 a fost clonată independent de 2 grupuri de cercetători în 2004. Ea are aceleași proprietăți de transportor și același model de expresie ca și transportorul de șoarece. Ambele studii au demonstrat că mutațiile în SLC6A19 sunt asociate cu tulburarea Hartnup. Necesitatea a 2 mutații care împiedică transportul pentru exprimarea bolii a confirmat un mod de moștenire recesiv.

În prezent, au fost descrise 17 mutații în SLC6A19 la pacienții cu tulburare Hartnup. La toate persoanele investigate cu tulburare Hartnup, au fost găsite 2 alele mutante SLC6A19, confirmând modul recesiv de moștenire. Reanalizarea familiilor în care nu s-au găsit mutații în SLC6A19 în primul studiu a evidențiat existența unor mutații în diferite alele. Astfel, în toate familiile studiate până în prezent, a fost găsită eterogenitate alelică la SLC6A19, fără a fi evidențiată eterogenitatea genetică a tulburării. Cea mai frecventă mutație în tulburarea Hartnup este c.517G→A, rezultând în substituția de aminoacizi p.D173N, și poate fi găsită la 43% dintre pacienți. .

O nouă mutație, c.850G→A, în exonul 6 al genei SLC6A19 a fost descrisă într-o familie chineză cu caracteristici clinice tipice ale tulburării Hartnup. De asemenea, a fost descrisă o mutație în gena SLC6A19 la un pacient în vârstă de 6 ani cu convulsii cu debut tardiv, la care s-au dezvoltat leziuni cutanate asemănătoare pelagrei după diagnosticarea bolii Hartnup la vârsta de 9 ani, confirmând eterogenitatea alelică, precum și fenotipică, a bolii.

Investigarea originii alelei D173N a relevat o estimare a frecvenței alelei în populație de 0,004 și o frecvență heterozigotă de 1 la 122 de indivizi sănătoși de origine europeană. A fost găsit un singur haplotip de bază care înconjoară alelele D173N, ceea ce sugerează că mutația este identică prin descendență în toate cazurile observate; prin urmare, aceasta nu este rezultatul unei mutații recurente. Estimările vârstei alelei indică faptul că această alelă a apărut cu mai mult de 1000 de ani în urmă.

Mutațiile în gena SLC6A19, care codifică transportorul de aminoacizi neutri SLC6A19 (B0 AT1), determină un eșec al transportului de aminoacizi neutri (adică monoaminomonocarboxilici) în intestinul subțire și în tubulii renali. Transportatorul B0 AT1 este un sistem dependent de sodiu și independent de clorură și transportă toți aminoacizii neutri în următoarea ordine: Leu=Val=Ile=Met -> Gln=Phe=Ala=Ser=Cys=Thr -> His=Trp=Tyr=Pro=Gly. B0 AT1 pare să fie în mare parte limitată la rinichi și intestin; cu toate acestea, au fost raportate etichete de secvență exprimată în piele.

Expresia și funcția SLC6A19 (B0 AT1) este controlată de enzima de conversie a angiotensinei 2 (ACE2) de la granița în perii, precum și de kinazele SGK1-3 inductibile de ser și glucocorticoizi, care s-au dovedit recent a fi stimulatori puternici ai SLC6A19. Alte mecanisme de reglare a SLC6A19 sunt necunoscute. La pacienții cu boala Hartnup și în cistinurie, transportatorul intestinal de peptide (PEPT1) pare a fi esențial pentru a compensa livrarea redusă de aminoacizi prin epiteliul intestinal.

Deși triptofanul este transportat de acest transportor destul de ineficient, se crede că acesta este unul dintre substraturile cheie în dezvoltarea simptomelor non-renale ale tulburării Hartnup. Triptofanul este transformat în ficat în niacină, iar aproximativ jumătate din sinteza nicotinamidă adenină dinucleotidă fosfat (NADPH) la om este generată prin triptofan. Ca urmare, deficiențele de triptofan și niacină generează simptome similare. În plus, la persoanele cu tulburare Hartnup, simptomele răspund rapid la suplimentarea cu acid nicotinic.

Aminoacizii sunt reținuți în lumenul intestinal, unde sunt transformați de bacterii în compuși indolici care pot fi toxici pentru SNC. Triptofanul este transformat în indol în intestin. În urma absorbției, indolul este transformat în 3-hidroxiindol (adică indoxil, indican) în ficat, unde este conjugat cu sulfat de potasiu sau acid glucuronic. Ulterior, este transportat la rinichi pentru excreție (adică indicanurie). Alți produși de degradare a triptofanului, inclusiv kynurenina și serotonina, sunt de asemenea excretați în urină. Transportul renal tubular este, de asemenea, defectuos, contribuind la aminoaciduria grosieră. Aminoacizii neutri se găsesc, de asemenea, în fecale.

Rezorbția peptidelor poate compensa parțial lipsa de transport al aminoacizilor la persoanele cu tulburare Hartnup și, astfel, variabilitatea fenotipică este largă, care poate rezulta dintr-o serie de factori: resorbția diferențială, eterogenitatea alelică și genetică, genele modificatoare și aportul alimentar. Majoritatea pacienților rămân asimptomatici și s-a sugerat că fenotipul Hartnup devine evident atunci când factorii de mediu sau genetici predispun indivizii la o lipsă de absorbție a aminoacizilor. Oakley și Wallace au raportat un caz de boală Hartnup la un adult, cu prima apariție a simptomelor după lactație prelungită și activitate fizică crescută.