.

Benzopirenul, C20H12, este o hidrocarbură aromatică policiclică cu cinci inele care este mutagena și foarte cancerigenă. Este un solid galben cristalin. Benzopirenul este un produs al combustiei incomplete la temperaturi cuprinse între 300 și 600 °C. În 1933, s-a stabilit că benzopirenul este componenta din gudronul de cărbune responsabilă de primele cancere asociate cu ocupația, negii de funingine (cancere ale scrotului) de care sufereau coșarii din Anglia secolului al XVIII-lea. În secolul al XIX-lea, s-a observat o incidență ridicată a cancerelor de piele în rândul lucrătorilor din industria combustibililor. La începutul secolului al XX-lea, au fost produse tumori maligne ale pielii la animalele de laborator prin vopsirea repetată a acestora cu gudron de cărbune.

• 1 Surse de benzopiren
• 2 Toxicitatea benzopirenului

.

• 3 Interacțiunea cu ADN
• 4 Referințe
• 5 Vezi și

Surse de benzopiren

Benzopirenul se găsește în gudronul de cărbune, în gazele de eșapament ale automobilelor (în special ale motoarelor diesel), în fumul de tutun, în fumul de marijuana, în fumul de lemn și în alimentele carbonizate. Studii recente au arătat că nivelurile de benzopiren din pâinea prăjită arsă sunt semnificativ mai mari decât se credea cândva, deși nu s-a dovedit dacă pâinea prăjită arsă este în sine cancerigenă.

Toxicitatea benzopirenului

Un număr mare de studii din ultimele trei decenii au documentat legături între benzopiren și cancere. A fost mai dificil să se stabilească o legătură între cancere și surse specifice de benzopiren, în special la om, și a fost dificil să se cuantifice riscurile reprezentate de diferite metode de expunere (inhalare sau ingestie). Cercetătorii de la Universitatea de Stat din Kansas au descoperit recent o legătură între vitamina A și emfizemul la fumători. Benzopirenul s-a dovedit a fi legătura cu deficiența, deoarece induce deficiența de vitamina A la șobolani.

În 1996, a fost publicat un studiu care a furnizat dovezile moleculare clare care leagă în mod concludent componentele din fumul de tutun de cancerul pulmonar. S-a demonstrat că benzopirenul, care se găsește în fumul de tutun, provoacă leziuni genetice în celulele pulmonare identice cu leziunile observate în ADN-ul celor mai multe tumori pulmonare maligne.

Un studiu al Institutului Național al Cancerului din 2001 a constatat că nivelurile de benzopiren sunt semnificativ mai ridicate în alimentele care au fost gătite bine făcute pe grătar, în special fripturi, pui cu piele și hamburgeri. Oamenii de știință japonezi au arătat că carnea de vită gătită conține agenți mutageni, substanțe chimice care sunt capabile să modifice structura chimică a ADN-ului. Cu toate acestea, alimentele în sine nu sunt neapărat cancerigene, chiar dacă conțin urme de agenți cancerigeni, deoarece tractul gastrointestinal se protejează împotriva carcinoamelor prin eliminarea continuă a stratului său exterior. În plus, enzimele de detoxifiere, cum ar fi citocromii P450, au activități crescute în intestin datorită cerinței normale de protecție împotriva toxinelor de origine alimentară. Astfel, în majoritatea cazurilor, cantități mici de benzopiren sunt metabolizate de enzimele intestinale înainte de a fi transmise în sânge. Plămânii nu sunt protejați în niciunul dintre aceste moduri.

Un studiu recent a constatat că citocromul P450 1A1 (CYP1A1) și citocromul P450 1B1 (CYP1B1) sunt atât protectori, cât și, în mod confuz, necesari pentru toxicitatea benzopirenului. Experimentele cu tulpini de șoareci modificați pentru a elimina (knock-out) CYP1A1și CYP1B1 arată că CYP1A1 acționează în primul rând pentru a proteja mamiferele de doze mici de benzopiren și că eliminarea acestei protecții determină acumularea biologică a unor concentrații mari de benzopiren. Cu excepția cazului în care CYP1B1 este, de asemenea, eliminat, toxicitatea benzopirenului rezultă din bioactivarea benzopirenului în compusul toxic final, benzopiren-7,8-dihidrodiol-9,10-epoxid (a se vedea mai jos).

Interacțiunea cu ADN

În mod corespunzător, benzopirenul este un procarcinogen, ceea ce înseamnă că mecanismul de carcinogeneză al benzopirenului depinde de metabolizarea enzimatică a benzopirenului în mutagenul final, benzopirenul diol epoxid, ilustrat în dreapta. Această moleculă se intercalează în ADN, legându-se covalent de bazele nucleofile de guanină în poziția N2. Studiile de structură prin cristalografie cu raze X și rezonanță magnetică nucleară arată că această legare denaturează ADN-ul, inducând mutații prin perturbarea structurii dublu-helicoidale a ADN-ului. Acest lucru perturbă procesul normal de copiere a ADN-ului și induce mutații, ceea ce explică apariția cancerului după expunere. Acest mecanism de acțiune este similar cu cel al aflatoxinei care se leagă de poziția N7 a guaninei.

Există indicii că, în mod specific, epoxidul de benzopiren diol vizează în mod specific gena protectoare p53. Această genă este un factor de transcripție care reglează ciclul celular și, prin urmare, funcționează ca un supresor de tumori. Prin inducerea transversiilor de la G (guanină) la T (timidină) în punctele fierbinți de transversie din p53, există probabilitatea ca epoxidul de benzopiren diol să inactiveze capacitatea de suprimare a tumorilor în anumite celule, ceea ce duce la apariția cancerului.

Epoxidul de benzopiren diol este produsul cancerigen a trei reacții enzimatice:

(1) Benzopirenul este mai întâi oxidat de citocromul P4501A1 pentru a forma o varietate de produse, inclusiv (+)benzopirenul 7,8 epoxid. (2) Acest produs este metabolizat de către epoxid-hidrolază, deschizând inelul epoxidic pentru a da (-)benzopiren 7,8,dihidrodiol. (3)Cancerigenul final se formează după o altă reacție cu citocromul P4501A1 pentru a da (+)benzopiren-7,8 dihidrodiol-9,10 epoxid. Acest epoxid de diol este cel care se leagă covalent de ADN.

Benzopirenul induce citocromul P4501A1 (CYP1A1) prin legarea la AHR (receptorul de hidrocarburi arilice) din citosol. În urma legării, receptorul transformat se translocă în nucleu, unde se dimerizează cu ARNT (translocatorul nuclear al receptorului de hidrocarburi arilice) și apoi se leagă de elementele de răspuns la xenobiotice (XRE) din ADN situate în amonte de anumite gene. Acest proces crește transcrierea anumitor gene, în special a CYP1A1, urmată de creșterea producției de proteine CYP1A1. Acest proces este similar cu inducerea CYP1A1 de către anumiți bifenili policlorurați și dioxine.

Recent, s-a constatat că benzopirenul activează un transpozon, LINE1, la om

• Cancer pulmonar ca urmare a benzopirenului la fumători. Cancerul pulmonar. Retrieved on March 5, 2005.
• Levels of Benzopyrene in Burnt toasts. Guardian Unlimited. Retrieved on March 5, 2005.
• DNA interaction with Benzopyrene. ADN. Retrieved on March 5, 2005.
• Structura cristalină și moleculară a unui produs de aducere a benzopirenului 7,8-diol 9,10-epoxid de N2-deoxiguanină: Configurație și conformație absolută. Proceedings of the National Academy of Sciences. Retrieved on January 3, 2006.

1. ^ Benzopirenul și deficitul de vitamina A. Cercetătorul face legătura între țigări, vitamina A și emfizem. Retrieved on March 5, 2005.
2. ^ Denissenko MF, Pao A, Tang M, Pfeifer GP. Formarea preferențială a aducerilor de benzopiren la punctele fierbinți de mutație a cancerului pulmonar în P53. Știință. 1996 October 18;274(5286):430-2.
3. ^ Date prezentate de Daniel W. Nebert în cadrul seminariilor de cercetare din 2007
4. ^ Creat din PDB 1JDG
5. ^ Volk DE, Thiviyanathan V, Rice JS, Luxon BA, Shah JH, Yagi H, Sayer JM, Yeh HJ, Jerina DM, Gorenstein DG. Structura în soluție a unui produs de aducere cis-deschis (10R)-N6-deoxiadenozină a (9S,10R)-9,10-epoxi-7,8,9,10-tetrahidrobenzopirenului într-un duplex ADN. Biochimie. 2003 February 18;42(6):1410-20.
6. ^ Eaton DL, Gallagher EP. Mecanisme de carcinogeneză a aflatoxinelor. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1994;34:135-72.
7. ^ Pfeifer GP, Denissenko MF, Olivier M, Tretyakova N, Hecht SS, Hainaut P. Tobacco smoke carcinogens, DNA damage and p53 mutations in smoking-associated cancers. Oncogene. 2002 October 21;21(48):7435-51.
8. ^ Shou M, Gonzalez FJ, Gelboin HV. Epoxidarea și hidratarea stereoselectivă la regiunea K a hidrocarburilor aromatice policiclice de către citocromii P450 1A1, 1A2 și hidrolaza epoxidică exprimate de cDNA. biochimie. 1996 December 10;35(49):15807-13
9. ^ Whitlock JP Jr. Inducerea citocromului P4501A1. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1999;39:103-25.
10. ^ Whitlock JP Jr. Induction of cytochrome P4501A1. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1999;39:103-25.
11. ^ Vilius Stribinskis și Kenneth S. Ramos (2006). Activarea retrotranspunerii Human Long Interspersed Nuclear Element 1 de către Benzo(a)piren, un carcinogen de mediu omniprezent. Cancer Res 2006; 66: (5).

Vezi și

• Țigaretă
• Grătar
• Benzen
• Piren, un analog cu patru inele

.