Comunicat de presă

Luni, 28 septembrie 2020

Un studiu finanțat de NIH indică genele care controlează stabilirea circuitelor neuronale în timpul dezvoltării timpurii.

Într-un articol publicat în Nature Genetics, cercetătorii confirmă faptul că aproximativ 14% din toate cazurile de paralizie cerebrală, o afecțiune cerebrală invalidantă pentru care nu există tratament, pot fi legate de genele pacientului și sugerează că multe dintre aceste gene controlează modul în care circuitele cerebrale se stabilesc în timpul dezvoltării timpurii. Această concluzie se bazează pe cel mai amplu studiu genetic al paraliziei cerebrale realizat vreodată. Rezultatele au dus la schimbări recomandate în tratamentul a cel puțin trei pacienți, subliniind importanța înțelegerii rolului pe care îl joacă genele în această afecțiune. Lucrarea a fost finanțată în mare parte de National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), care face parte din National Institutes of Health.

„Rezultatele noastre oferă cele mai puternice dovezi de până acum că o parte semnificativă a cazurilor de paralizie cerebrală pot fi legate de mutații genetice rare și, în acest fel, au identificat mai multe căi genetice cheie implicate”, a declarat Michael Kruer, doctor în medicină, neurogenetician la Phoenix Children’s Hospital și la University of Arizona College of Medicine – Phoenix și unul dintre autorii principali ai articolului. „Sperăm că acest lucru va oferi pacienților care trăiesc cu paralizie cerebrală și celor dragi acestora o mai bună înțelegere a tulburării și medicilor o foaie de parcurs mai clară pentru diagnosticarea și tratarea lor.”

Paralizia cerebrală afectează aproximativ unul din 323 de copii din Statele Unite. Semnele tulburării apar devreme în copilărie, având ca rezultat o gamă largă de probleme permanent invalidante cu mișcarea și postura, inclusiv spasticitate, slăbiciune musculară și mers anormal. Aproape 40% dintre pacienți au nevoie de o anumită asistență pentru mers. În plus, mulți pacienți pot suferi, de asemenea, de crize epileptice, orbire, probleme de auz și vorbire, scolioză și dizabilități intelectuale.

De la prima sa descriere oficială, în 1862, oamenii de știință au dezbătut aprins dacă paralizia cerebrală este cauzată de probleme la naștere. De exemplu, se știe că bebelușii născuți prematur sau care se confruntă cu o lipsă de flux sanguin sau de oxigen în timpul nașterii au șanse mai mari de a suferi de această afecțiune. Ulterior însă, cercetătorii au ajuns la concluzia că majoritatea (85-90%) din toate cazurile sunt congenitale, sau se nasc cu boala, iar unele studii au sugerat că paralizia cerebrală ar putea fi moștenită. În ciuda acestui fapt, cauzele multor cazuri la copii rămăseseră evazive.

Atunci, în 2004, oamenii de știință au descoperit prima mutație genetică cunoscută ca fiind cauza paraliziei cerebrale. De atunci, au fost identificate mai multe mutații și, în funcție de modul în care a fost efectuat un experiment, oamenii de știință au estimat că între 2 și 30% din toate cazurile pot fi legate de o greșeală de ortografie în ADN-ul unui pacient. În acest studiu, cercetătorii au oferit sprijin pentru o estimare anterioară și au evidențiat ce gene pot juca un rol critic în această afecțiune.

„Paralizia cerebrală este unul dintre cele mai vechi mistere nerezolvate ale neurologiei. Rezultatele acestui studiu arată modul în care progresele în cercetarea genomică oferă oamenilor de știință dovezile concrete de care au nevoie pentru a desluși cauzele care stau la baza acestei afecțiuni și a altor tulburări neurologice debilitante”, a declarat Jim Koenig, Ph.D., director de program la NINDS.

Studiul a fost condus de Sheng Chih (Peter) Jin, Ph.D., profesor asistent de genetică la Washington University School of Medicine, St. Louis, și Sara A. Lewis, Ph.D., post-doctorandă în laboratorul condus de Dr. Kruer.

Cercetătorii au căutat ceea ce se numește mutații „de novo”, sau spontane, în genele a 250 de familii din Statele Unite, China și Australia, printr-o colaborare făcută posibilă de International Cerebral Palsy Genomics Consortium. Se crede că aceste mutații rare apar atunci când celulele fac accidental greșeli în copierea ADN-ului lor în timp ce se înmulțesc și se divid. O tehnică avansată, numită secvențiere a exomului întreg, a fost utilizată pentru a citi și compara codurile exacte ale fiecărei gene înscrise în cromozomii pacienților cu cele ale părinților lor. Orice diferențe noi reprezentau mutații de novo care fie s-au produs în timp ce spermatozoizii sau ovulele unui părinte se înmulțeau, fie după concepție.

În primă fază, cercetătorii au descoperit că pacienții cu paralizie cerebrală aveau niveluri mai ridicate de mutații de novo potențial dăunătoare decât părinții lor. Multe dintre aceste mutații păreau să fie concentrate în gene care sunt foarte sensibile la cele mai mici modificări ale codului de litere al ADN-ului. De fapt, ei au estimat că aproximativ 11,9% din cazuri ar putea fi explicate prin mutații de novo dăunătoare. Acest lucru a fost valabil în special pentru cazurile idiopatice, care nu aveau o cauză cunoscută și care reprezentau majoritatea (62,8%) cazurilor din studiu.

Aproximativ încă aproximativ 2% din cazuri păreau să fie legate de versiuni recesive, sau mai slabe, ale genelor. Acest lucru a ridicat estimarea cazurilor care ar putea fi legate de probleme genetice de la 11,9% la 14%, așa cum a fost raportat anterior.

Mai mult, rezultatele au condus la recomandări pentru tratamente mai adaptate celor trei pacienți.

„Speranța cercetării genomului uman este că îi va ajuta pe medici să găsească cele mai bune, cele mai personalizate, potriviri între tratamente și boli. Aceste rezultate sugerează că acest lucru ar putea fi posibil pentru unii pacienți cu paralizie cerebrală”, a declarat Chris Wellington, director de program în cadrul Diviziei de Științe ale Genomului din cadrul Institutului Național de Cercetare a Genomului Uman din cadrul NIH, care a oferit, de asemenea, sprijin pentru studiu.

Când cercetătorii au analizat mai atent rezultatele, au descoperit că opt gene aveau două sau mai multe mutații de novo dăunătoare. Patru dintre aceste gene, denumite RHOB, FBXO31, DHX32 și ALK, au fost recent implicate în PC, în timp ce celelalte patru fuseseră identificate în studii anterioare.

Cercetătorii au fost surprinși în special de rezultatele RHOB și FBXO31. Două cazuri din studiu au avut aceeași mutație spontană în RHOB. De asemenea, alte două cazuri au avut aceeași mutație de novo în FBXO31.

„Șansele ca acest lucru să se întâmple la întâmplare sunt incredibil de mici. Acest lucru sugerează că aceste gene sunt foarte legate de paralizia cerebrală”, a declarat Dr. Jin.

Cercetătorii au analizat, de asemenea, genele care stau la baza altor tulburări de dezvoltare a creierului și au descoperit că aproximativ 28% dintre genele paraliziei cerebrale identificate în acest studiu au fost legate de dizabilitatea intelectuală, 11% de epilepsie și 6,3% de tulburările din spectrul autist. În schimb, cercetătorii nu au găsit nicio suprapunere semnificativă între genele paraliziei cerebrale și cele implicate în tulburarea neurodegenerativă boala Alzheimer, care atacă creierul mai târziu în viață.

„Rezultatele noastre susțin ideea că paralizia cerebrală nu este o boală îngustă, ci un spectru de probleme de neurodezvoltare care se suprapun”, a declarat dr. Lewis.

Analiza ulterioară a rezultatelor a sugerat că multe dintre genele pe care le-au găsit în acest studiu, inclusiv șase dintre cele opt gene care au avut două sau mai multe mutații de novo, controlează cablarea circuitelor neuronale în timpul dezvoltării timpurii. Mai exact, se știe că aceste gene sunt cunoscute ca fiind implicate fie în construcția scheletelor proteice care căptușesc perimetrele circuitelor neuronale, fie în creșterea și extinderea neuronilor pe măsură ce se cablează.

Experimentele efectuate pe muște de fructe, cunoscute în mod oficial sub numele de Drosophila melanogaster, au susținut această idee. Pentru a face acest lucru, cercetătorii au mutat versiunile pentru muște ale genelor de cablare pe care le-au identificat la pacienții cu paralizie cerebrală. Ei au descoperit că mutațiile în 71% din aceste gene au făcut ca muștele să aibă probleme cu mișcarea, inclusiv mersul, întoarcerea și echilibrul. Rezultatele au sugerat că aceste gene joacă un rol critic în mișcare. Ei au estimat că existau doar 3% șanse ca aceste probleme să apară dacă ar fi mutat orbește orice genă din genomul muștelor.

„Tratamentele pentru pacienții cu paralizie cerebrală nu s-au schimbat de zeci de ani”, a declarat Dr. Kruer. „În viitor, plănuim să explorăm modul în care aceste rezultate pot fi folosite pentru a schimba acest lucru.”

Aceste studii au fost susținute de NIH (NS106298, NS091299, HG006504, HD050846, HL143036), Fundația de Cercetare a Alianței pentru Paralizie Cerebrală, Fundația Caritativă Doris Duke (CSDA 2014112), Fundația Familiei Scott, Cure CP, Consiliul Național de Sănătate și Cercetare Medicală (Australia; grantul 1099163), Fundația Tenix, Fundația Națională de Științe Naturale din China (U1604165), Henan Key Research Program of China (171100310200), VINNOVA (Agenția Suedeză pentru Inovare; 2015-04780), bursa postdoctorală James Hudson Brown-Alexander Brown Coxe de la Facultatea de Medicină a Universității Yale și Asociația Americană a Inimii (18POST34060008).

https://www.ninds.nih.gov este cel mai important finanțator național al cercetării privind creierul și sistemul nervos. Misiunea NINDS este de a căuta cunoștințe fundamentale despre creier și sistemul nervos și de a folosi aceste cunoștințe pentru a reduce povara bolilor neurologice.

Despre National Institutes of Health (NIH):NIH, agenția națională de cercetare medicală, include 27 de institute și centre și este o componentă a Departamentului de Sănătate și Servicii Umane al SUA. NIH este principala agenție federală care efectuează și sprijină cercetarea medicală fundamentală, clinică și translațională și investighează cauzele, tratamentele și leacurile atât pentru bolile comune, cât și pentru cele rare. Pentru mai multe informații despre NIH și programele sale, vizitați www.nih.gov.

NIH…Turning Discovery Into Health®

###