Desenho do estudo

Este foi um ensaio de 12 semanas, em grupo paralelo, de uma intervenção dietética cega no tratamento da depressão moderada a grave (para o protocolo ver ). Este estudo foi registrado no Registro de Ensaios Clínicos da Austrália e Nova Zelândia (ANZCTR): (ACTRN12612000251820) antes do início do recrutamento. Os participantes foram recrutados em dois centros: Barwon Health em Geelong e St. Vincent’s Health em Melbourne (Victoria, Austrália), durante um período de 3 anos. Os participantes foram aleatorizados para receber apoio dietético ou social (“befriending”). Os participantes de ambos os grupos completaram avaliações antes do início do programa (linha de base), com os resultados primários e secundários medidos na conclusão do programa (12 semanas, ponto final primário). A aprovação para conduzir o estudo foi recebida dos Comitês de Ética em Pesquisa em Humanos da St. Vincent’s e Barwon Health. O consentimento livre e esclarecido por escrito foi obtido de todos os participantes após terem recebido uma descrição completa do estudo. O protocolo do estudo foi desenvolvido de acordo com os itens do protocolo padrão: Recomendações para Ensaios Intervencionistas (SPIRIT). O relato dos achados referentes aos resultados primários e secundários foi feito de acordo com as diretrizes do Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) 2010 e sua extensão a tratamentos não-farmacológicos.

Participantes

Critérios de inclusão

Critérios de elegibilidade incluíram participantes que estavam na triagem: maiores de 18 anos de idade e que podiam fornecer consentimento livre e esclarecido; cumpriram com sucesso o Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4ª ed.DSM-IV-TR) para um episódio depressivo maior (MDE); obteve 18 pontos ou mais na Escala de Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS); e obteve 75 pontos ou menos, de uma pontuação possível de 104, em uma ferramenta de triagem dietética (DST) modificada para produtos alimentícios australianos. A DST foi concluída para confirmar a ‘má’ qualidade dietética, antes da inscrição. Esta ferramenta de triagem foi usada para refletir a habitual ingestão diária ou semanal de alimentos especificados. Em termos gerais, os participantes tiveram que relatar uma má (baixa) ingestão de fibras alimentares, proteínas magras e frutas e vegetais, e uma alta ingestão de doces, carnes processadas e salgadinhos. Se os participantes estivessem em terapia antidepressiva ou submetidos a psicoterapia, tinham de fazer o mesmo tratamento durante pelo menos 2 semanas antes da aleatorização. Os participantes tinham que estar disponíveis por um período de 12 semanas e ter a capacidade de comer alimentos conforme prescrito, sem fatores religiosos, médicos, sócio-culturais ou políticos que impedissem a participação ou adesão à dieta.

Critérios de exclusão

Os participantes não eram elegíveis se tivessem: (1) diagnóstico simultâneo de distúrbio bipolar I ou II; (2) duas ou mais tentativas fracassadas de terapia antidepressiva para a DEM atual; (3) distúrbio médico sistêmico clinicamente instável conhecido ou suspeito; (4) gravidez; (5) início de nova psicoterapia ou farmacoterapia nas 2 semanas anteriores; (6) alergias alimentares graves, intolerâncias ou aversões; (7) participação atual em uma intervenção visando dieta ou exercício; (8) diagnóstico clínico primário de distúrbio de personalidade e/ou distúrbio do uso atual de substâncias.

Amostras de recrutamento

Estratégias de recrutamento comunitário foram usadas para identificar participantes do estudo, incluindo folhetos em salas de espera médicas, farmácias e campus universitários; boletins informativos; e contato com potenciais fontes de referência (por exemplo, médicos de clínica geral, psiquiatras particulares e unidades de internação psiquiátrica locais). Entrevistas e anúncios nos meios de comunicação social (por exemplo, Twitter, Facebook), Google, jornais locais e estações de rádio também foram utilizados como estratégias de recrutamento. Os requisitos do comitê de ética significavam que precisávamos ser explícitos em relação à nossa intervenção planejada, com os anúncios dizendo: ‘Estamos testando o efeito de um programa educacional e de aconselhamento com foco em dieta que pode ajudar a melhorar os sintomas da depressão’.

Intervenções

Apoio dietético

A intervenção dietética incluiu aconselhamento dietético personalizado e apoio nutricional, incluindo entrevista motivacional, estabelecimento de metas e alimentação consciente, por parte de um nutricionista clínico, a fim de apoiar a aderência ideal à dieta recomendada. Isto incluiu o ‘ModiMedDiet’, desenvolvido por RO e CI, que se baseou nas orientações dietéticas australianas e nas Dietary Guidelines for Adults na Grécia e está de acordo com as nossas recomendações dietéticas anteriores para a prevenção da depressão. O foco principal foi o aumento da qualidade da dieta através do apoio ao consumo dos seguintes 12 grupos alimentares chave (porções recomendadas entre parênteses): cereais integrais (5-8 porções por dia); vegetais (6 por dia); fruta (3 por dia), legumes (3-4 por semana); alimentos lácteos magros e não adoçados (2-3 por dia); frutos secos crus e não salgados (1 por dia); peixe (pelo menos 2 por semana); carnes vermelhas magras (3-4 por semana), frango (2-3 por semana); ovos (até 6 por semana); e azeite (3 colheres de sopa por dia), reduzindo o consumo de alimentos “extras”, tais como doces, cereais refinados, frituras, fast-food, carnes processadas e bebidas açucaradas (não mais de 3 por semana). O consumo de vinho tinto ou branco para além de 2 bebidas padrão por dia e de todas as outras bebidas alcoólicas (por exemplo, bebidas espirituosas, cerveja) foram incluídos no grupo de alimentos “extras”. Os indivíduos foram aconselhados a seleccionar preferencialmente vinho tinto e a beber apenas com refeições. A composição dietética do ModiMedDiet foi a seguinte: proteína 18% da energia total (E); gordura 40% da E; hidratos de carbono 37% da E; álcool 2% da E; fibra/outros 3% da E. A dieta foi concebida para ser fácil de seguir, sustentável, palatável e saciante. Os indivíduos foram aconselhados a consumir a dieta ad libitum, uma vez que a intervenção não teve um foco na perda de peso. O método para marcar o ModiMedDiet é semelhante aos usados no PREDIMED e no Framingham Offspring Cohort . É uma pontuação de dieta baseada em critérios que usa objetivos de consumo absolutos ou normativos pré-definidos para itens alimentares específicos, independentemente das características do indivíduo. Foi desenvolvido com base na ingestão recomendada dos 11 componentes do grupo alimentar que compõem o ModiMedDiet (como acima), e da pontuação tem um valor teórico máximo de 120,

Os participantes receberam sete sessões individuais de apoio dietético de aproximadamente 60 minutos cada, entregues por um Dietista Prático Acreditado; as primeiras quatro sessões ocorreram semanalmente e as três sessões restantes ocorreram a cada 2 semanas. Na primeira sessão, o nutricionista conduziu um histórico dietético para avaliar a ingestão alimentar habitual. Os participantes receberam informação escrita de apoio especificamente concebida para a intervenção, para ajudar a alcançar a aderência dietética. A fim de fornecer exemplos de tamanhos de porções e exposição aos alimentos recomendados, os participantes receberam também um cesto de alimentos, incorporando os principais componentes da dieta, juntamente com receitas e planos de refeições. As sessões subsequentes utilizaram técnicas de entrevista motivacional e os participantes foram encorajados a estabelecer objectivos personalizados.

O apoio social

A condição de controlo do apoio social incluía um protocolo manual ‘befriending’, utilizando o mesmo horário de visitas e duração da intervenção de apoio dietético. O befriending consiste em pessoal treinado discutindo tópicos neutros de interesse do participante, como esporte, notícias ou música, ou nos casos em que os participantes acharam a conversa difícil, engajando-se em atividades alternativas, como cartas ou jogos de tabuleiro, com a intenção de manter o participante engajado e positivo. Isto é feito sem se envolver em técnicas especificamente usadas nos principais modelos de psicoterapia. Os assistentes de pesquisa (RAs) neste estudo completaram o treinamento guiado por manual e também participaram de exercícios de treinamento de dramatização para assegurar a entrega consistente do protocolo. O Befriending visa controlar quatro fatores: tempo; expectativa do cliente; aliança terapêutica; e fatores terapeutas quando comparado ao grupo de intervenção em um RCT e é freqüentemente usado como condição de controle para ensaios clínicos de psicoterapia. Os participantes do grupo de controlo de apoio social receberam bilhetes de cinema como compensação pelo seu tempo e participação no estudo e foi-lhes oferecida a participação numa sessão de aconselhamento dietético em grupo na conclusão do ensaio.

Avaliações e resultados

No momento considerado elegível, os participantes preencheram um diário alimentar de 7 dias e o questionário de frequência alimentar do Cancer Council of Victoria, na semana que antecedeu a avaliação de base. Os participantes frequentaram uma clínica patológica local para fornecer amostras de sangue em jejum antes de realizarem a avaliação de linha de base e aleatorização.

Avaliações de linha de base e de seguimento

Os detalhes das avaliações de linha de base e de seguimento foram relatados noutro local . Em resumo, os desfechos primário e secundário foram os descritos nas seções seguintes.

Desfecho primário

O MADRS foi usado para avaliar a mudança na sintomatologia depressiva na linha de base e no desfecho primário de 12 semanas. O MADRS é um instrumento avaliado pelo entrevistador, compreendendo 10 itens, cada um medido em uma escala de 6 pontos (os escores variam de 0 a 60, com escores mais altos, representando maior gravidade dos sintomas). Tem sido considerado uma medida robusta e psicometricamente sólida da sintomatologia depressiva .

Desfechos secundários

A Escala de Ansiedade e Depressão Hospitalar (HADS) foi administrada como um questionário de auto-relato. O Perfil dos Estados de Humor (POMS) foi usado para avaliar o humor, e a Escala Clínica de Impressão Global – Melhoramento (CGI-I) foi usada para avaliar a mudança nos sintomas da linha de base para o ponto terminal. A escala de bem-estar da Organização Mundial de Saúde (OMS-5) e a Escala de Auto-Eficácia Generalizada foram utilizadas para avaliar o bem-estar e a auto-eficácia, respectivamente. Dados clínicos incluindo altura, peso e circunferência da cintura também foram coletados e o índice de massa corporal (IMC) foi calculado. Os participantes também foram questionados se eram fumantes atuais (sim/não); se tinham uma condição médica existente (física ou mental); e os nomes e doses de quaisquer medicamentos que estavam tomando. Os níveis atuais de atividade física foram avaliados usando os escores do Questionário Internacional de Atividade Física (IPAQ), que captam o Equivalente Metabólico de Tarefa (MET) minutos por semana. Uma pontuação total MET foi calculada para cada participante como um resumo das pontuações MET Caminhada, Moderado e Vigoroso. A qualidade dietética foi avaliada usando a pontuação ModiMedDiet, que foi baseada no consumo dos principais grupos alimentares (ou seja, cereais integrais, legumes, frutas, leguminosas, nozes, peixe, carnes vermelhas magras, galinha, lacticínios com pouca gordura, ovos, azeite, extras) e será apresentada com mais detalhes, juntamente com a estratégia dietética, em uma próxima publicação. Avaliações dietéticas, utilizando dietas alimentares de 7 dias, foram administradas na linha de base e no ponto final a ambos os grupos para identificar mudanças dietéticas e aderência à dieta recomendada; isto foi feito através da avaliação da mudança na pontuação ModiMedDiet, que se baseia no consumo dos principais grupos alimentares. Também foram avaliados biomarcadores, incluindo ácidos graxos plasmáticos, glicose em jejum, colesterol total e HDL e LDL e triglicérides.

tamanho da amostra

O nosso cálculo original do tamanho da amostra requereu 88 pessoas por grupo, assumindo um atrito de 15%, com 8 preditores. Para uma análise unilateral com erro tipo I ou alfa definida no nível .05, o estudo teria sido alimentado a 80% para detectar uma diferença real na pontuação da escala de avaliação entre a dieta e os grupos amigos se o tamanho do efeito fosse 0,15 ou maior no MADRS.

Randomização

A sequência de randomização foi gerada por computador por uma pessoa independente (DO) usando um desenho de 2 × 2 blocos. A seqüência foi salva em uma planilha protegida por senha, e os grupos foram codificados A e B. A alocação da randomização foi gerenciada pelos dietistas do estudo ou “amigos”, a fim de assegurar que os assistentes de pesquisa responsáveis pelas avaliações de saúde mental fossem cegos para as alocações dos grupos dos participantes, e o cronograma de randomização e a codificação das alocações dos grupos não fossem, em nenhum momento, acessíveis aos assistentes de pesquisa que conduziam as avaliações, ou ao bioestatístico (SC). Ao final da avaliação de base, o nutricionista/responsável se reunia em particular com os participantes e os informava sobre a alocação dos grupos, a fim de manter o cego dos assistentes da pesquisa.

Cobertura

Embora não tenha sido possível cegar totalmente os participantes para condicioná-los neste estudo, várias estratégias foram empregadas para reduzir o risco de viés. Primeiro, os participantes receberam apenas informação parcial sobre a hipótese do estudo; a condição de controle do apoio social foi chamada de ‘befriending’ e os assistentes da pesquisa enfatizaram a ligação entre o apoio social e a saúde mental como um resultado de interesse; e os participantes tanto da intervenção como do grupo de controle do apoio social receberam cuidados padronizados, com todos os participantes participando de consultas no mesmo local e com o mesmo formato, assim como duração e frequência similares. Toda a comunicação entre os participantes e a equipe de pesquisa durante o período da intervenção (ou seja, preocupações de agendamento, perguntas relativas à intervenção) foi feita diretamente entre os participantes e seu respectivo “clínico”. Os participantes foram claramente instruídos apenas a contactar pessoalmente o dietista/responsável e a evitar o contacto com o assistente da pesquisa, e as mensagens de voz foram verificadas diariamente pelo dietista/responsável para evitar contacto não intencional ou informação sobre a alocação dos participantes. Os assistentes de pesquisa não tiveram contacto directo com os participantes durante o período de duração da intervenção. As avaliações finais foram organizadas pelo nutricionista ou pelo responsável, e os assistentes de pesquisa permaneceram cegos às condições para a avaliação final dos resultados. Antes da avaliação, os participantes foram lembrados de não revelar o grupo para o qual tinham sido designados. As análises estatísticas foram conduzidas por um estatístico externo (SC), que ficou cego para a alocação do grupo antes da análise.

Análises de dados

As análises foram conduzidas de acordo com os princípios estatísticos da Conferência Internacional sobre Harmonização E9. Amostras independentes de testes t e análises do qui-quadrado (χ 2) foram utilizadas para comparar participantes que completaram e não completaram as 12 semanas do ensaio.

Análises de intenção de tratamento (ITT) foram adotadas. A análise de eficácia primária foi baseada em diferenças entre grupos na mudança média da linha de base para 12 semanas para a medida de resultados primários (MADRS); estas análises foram conduzidas usando comparações planejadas dentro de um modelo de efeitos mistos baseados em probabilidade máxima restrita (REML), abordagem de medidas repetidas (MMRM). Dentro do MMRM, a ocasião do tratamento e da avaliação e a interação entre o grupo de tratamento e a ocasião da avaliação foram incluídas como fatores fixos. A abordagem MMRM é o método preferido para lidar com dados de estudos clínicos em psiquiatria. Os benefícios desses métodos de MMRM são que todos os dados disponíveis dos participantes são incluídos no modelo. Ao planejar o uso de MMRM, assumimos a priori que faltam dados ao acaso (MAR); entretanto, testamos essas suposições em análises de sensibilidade (como abaixo). A estrutura de covariância Toeplitiz foi usada para modelar as relações entre as observações em diferentes ocasiões. Comparações planejadas usando MMRM também foram conduzidas para examinar as diferenças de grupo nas mudanças médias nas medidas de resultados secundários da linha de base para 12 semanas. Cohen’s d como medida do tamanho do efeito foi calculado com base nos dados observados. Foram realizadas análises de sensibilidade suplementares com os modelos MMRM, controlando para variáveis de confusão relevantes como sexo, educação, atividade física, IMC da linha de base e pontuação ModiMedDiet da linha de base. Todos os testes de efeitos do tratamento foram conduzidos usando um nível alfa de 0,05 e relatando intervalos de confiança de 95%. As correlações produto-momento de Pearson foram calculadas para determinar se as mudanças nos escores MADRS estavam correlacionadas com mudanças nos biomarcadores. A análise de covariância (ANCOVA) foi implementada para avaliar as interações entre a alocação do grupo e a aderência às mudanças no ModiMedDiet nos escores MADRS às 12 semanas, ajustando-se para MADRS na linha de base. Embora reconhecendo o potencial aumentado para erros do tipo 1, dado que as comparações relatadas para todos os resultados primários e secundários foram comparações pré-planejadas que foram determinadas a priori e documentadas no protocolo do estudo, não fizemos ajustes para comparações múltiplas.

Análises de sensibilidade

Comparamos medidas demográficas, medidas de saúde, tratamento atual, qualidade da dieta e medidas psicológicas na linha de base entre participantes com acompanhamento completo e aqueles com dados ausentes no acompanhamento, usando o teste do qui-quadrado para dados categóricos e testes t para medidas contínuas. Para testar os desvios de faltas ao acaso (MAR), foi aplicada uma análise de sensibilidade ponderada utilizando a Abordagem do Modelo de Seleção para os principais achados dos resultados. Resumidamente, uma vez que os dados foram imputados sob MAR (n = 5), as estimativas dos parâmetros de cada conjunto de dados imputados foram reponderados para permitir que os dados estivessem ausentes não aleatoriamente (MNAR). Os valores constantes escolhidos usados para adicionar aos dados em falta imputados para contabilizar o MNAR foram multiplicações de erro padrão (i.e. 1.6) para comparação dos resultados principais sob as suposições MAR. Para avaliar a robustez dos nossos resultados, foram considerados diferentes graus de desvio do MAR assumindo valores plausíveis entre 10*SE e -8*SE.