A causa genética da trombocitopenia imune não é clara. Esta condição ocorre quando o próprio sistema imunológico do corpo funciona mal e ataca os tecidos e órgãos do corpo (auto-imunidade). Normalmente, o sistema imunológico produz proteínas chamadas anticorpos, que se ligam a partículas estranhas e germes específicos, marcando-os para destruição. Na trombocitopenia imunitária, o sistema imunitário destrói anormalmente as plaquetas e produz menos plaquetas do que o normal. Pessoas com trombocitopenia imunitária produzem anticorpos que atacam plaquetas normais. As plaquetas são destruídas e eliminadas do corpo, resultando numa escassez destas células nos indivíduos afectados. Alguns destes anticorpos também afectam as células da medula óssea que produzem plaquetas (conhecidas como megacariócitos), o que leva a uma diminuição na produção de plaquetas, reduzindo ainda mais o número de plaquetas no sangue.

Em algumas pessoas com trombocitopenia imunitária, as reacções imunitárias anormais podem coincidir com uma infecção por certos vírus ou bactérias. A exposição a estes invasores estrangeiros pode desencadear o corpo para combater a infecção, mas o sistema imunológico também ataca as plaquetas por engano.

Variações genéticas (polimorfismos) em alguns genes foram encontradas em algumas pessoas com trombocitopenia imunológica e podem aumentar o risco de reações imunológicas anormais. Contudo, a contribuição destas alterações genéticas para o desenvolvimento de trombocitopenia imune não é clara.

Quando a condição é devida à destruição alvo de plaquetas pelas próprias células imunes do corpo, é conhecida como trombocitopenia imune primária. A trombocitopenia imune após uma infecção bacteriana ou viral é considerada primária porque a infecção desencadeia uma reacção imunitária específica das plaquetas, normalmente sem quaisquer outros sinais ou sintomas. No entanto, a trombocitopenia imunológica pode ser uma característica de outras doenças imunológicas, como a deficiência imunológica variável comum, que ocorre quando o sistema imunológico tem uma capacidade reduzida de proteger o corpo contra invasores estrangeiros, ou outras doenças auto-imunes, como o lúpus eritematoso sistémico. A trombocitopenia imune também pode ocorrer com outras doenças do sangue, incluindo uma forma de cancro do tecido formador de sangue conhecida como leucemia linfocítica crónica, e a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Quando a trombocitopenia imune é uma característica de outros distúrbios, a condição é conhecida como trombocitopenia imune secundária.