A transição epitelial-mesquelimal (EMT) é uma série orquestrada de eventos em que interações célula-células e matriz celular-extracelular (ECM) são alteradas para liberar células epiteliais do tecido circundante, o citoesqueleto é reorganizado para conferir a capacidade de se mover através de um ECM tridimensional, e um novo programa transcripcional é induzido para manter o fenótipo mesenquimal. Essencial para o desenvolvimento embrionário, o EMT é contudo potencialmente destrutivo se desregulado, e está ficando cada vez mais claro que a utilização inadequada dos mecanismos do EMT é um componente integral da progressão de muitos tumores de tecidos epiteliais.⇓

A integridade estrutural é uma propriedade chave dos tecidos epiteliais: epitélios externos servem como barreiras protetoras contra riscos ambientais, e epitélios internos criam subdomínios definidos e fisiologicamente controlados dentro do organismo. A estrutura epitelial é mantida pelas interações célula-célula. Estas envolvem junções estreitas, junções adesivas baseadas em caderina que estão ligadas ao citoesqueleto actínico, junções de fendas que permitem interacções químicas directas entre células vizinhas, e desmosomas ligados ao citoesqueleto do filamento intermédio, e interacções célula – ECM mediadas por integrinas e outras moléculas. Os contatos células-células e células-ECM também definem a polaridade dos tecidos (Yeaman et al., 1999), o que permite diferentes funções para as superfícies apicais e basais. Em contraste, muitas células mesenquimais existem em grande parte sem contatos celulares diretos e sem polaridade celular definida, e têm interações celulares-ECM e estruturas citoesqueléticas distintas. As células mesenquimais podem contribuir para o ECM sintetizando e organizando novos componentes e remodelando o ECM através da produção de metaloproteinases de decomposição matricial (MMPs). As células mesenquimais também são fontes abundantes de proteínas sinalizadoras que atuam nas células epiteliais, incluindo fatores de crescimento das famílias epidérmica (EGF), heptocitária (HGF) e fibroblasto (FGF), assim como fator de crescimento transformador β (TGFβ).

Indução de EMT parece ser altamente tecidual e específica do tipo celular (Thiery, 2003), pois fatores que induzem EMT em algumas circunstâncias podem ter efeitos bastante diferentes em outras (Janda et al, 2002). Algumas das vias de transdução de sinal citoplasmático estão bastante bem definidas – por exemplo, a ativação e translocação nuclear das proteínas SMAD após a associação de TGFβ com seus receptores de superfície celular (Shi e Massague, 2003). Em outros casos, a ativação do EMT envolve mais sinais pleiotrópicos, como no caso de espécies reativas de oxigênio (ROS) produzidas em resposta à exposição a metaloproteinases de matriz (MMPs) (Radisky et al., 2005). As ROS podem influenciar diversas vias de sinalização (Finkel, 2003; Hussain et al., 2003), e também podem induzir diretamente o EMT (Mori et al., 2004). Os indutores de EMT podem alterar diretamente a estrutura citoesquelética e levar à quebra das interações célula-célula e célula-MCE (Janda et al., 2002; Ozdamar et al., 2005), mas um componente importante da via EMT envolve a ativação de fatores-chave de transcrição (Huber et al., 2004; Nieto, 2002; Peinado et al., 2003). Muitos dos genes que respondem ao EMT ativados por esses fatores de transcrição codificam proteínas envolvidas na indução do EMT, e assim criam loops de feedback que podem ajudar a sustentar o fenótipo mesenquimal.

EMT desempenha um papel em muitos estágios de desenvolvimento, incluindo a gastrulação, na qual o epitélio embrionário dá origem à mesoderme, e na delaminação da crista neural, que produz uma população de células altamente móveis que migram para e são incorporadas em muitos tecidos diferentes (Nieto, 2001; Shook e Keller, 2003). Tendo migrado para seus destinos-alvo, as células podem reverter para seu fenótipo epitelial original através de um processo conhecido como transição mesenquimal-epitelial (MET). Investigações revelaram que a morfologia dos tecidos tem um papel na indução do EMT de desenvolvimento (Shook e Keller, 2003). Em alguns casos, as células epiteliais estão localizadas no local onde são submetidas ao TME. Em outros, áreas do epitélio são rearranjadas antes do descolamento das células circundantes e da aquisição da capacidade de romper a membrana do porão.

A indução do EMT pode comprometer a integridade mecânica e fisiológica do tecido, e a indução inadequada deste processo pode ter conseqüências desastrosas. Inflamação crônica ou condições que promovam a ruptura sustentada do tecido podem estimular a fibrose, uma condição na qual o excesso de EMT compromete a integridade do tecido e a função dos órgãos (Iwano et al., 2002; Kalluri e Neilson, 2003). Além disso, a propriedade definidora das células que sofrem EMT – a capacidade de se separar das células vizinhas e penetrar dentro e através dos tecidos circundantes – é particularmente perigosa quando adquirida por células tumorais, e os processos EMT identificados em estudos de desenvolvimento estão agora sendo encontrados envolvidos em etapas-chave da metástase tumoral (Kang e Massague, 2004; Yang et al., 2004). O EMT também atua na progressão tumoral ao fornecer maior resistência a agentes apoptóticos (Maestro et al., 1999; Vega et al., 2004), e ao produzir tecidos de suporte que aumentam a malignidade do tumor central (Petersen et al, 2003).

Embora muito tenha sido aprendido sobre os fatores extracelulares individuais e os caminhos que eles induzem que regulam o TME, muito pouco se sabe sobre como esses fatores são integrados uns aos outros no contexto tecidual, e ainda menos compreendidos são os mecanismos envolvidos no MET. A integração dos dados obtidos em estudos de desenvolvimento com a informação detalhada obtida em ensaios de cultura, um processo já em curso, fornecerá insights chave sobre estas questões.