News Release

Monday, 28 de setembro de 2020

Estudo financiado pelo NIH aponta para genes que controlam o estabelecimento de circuitos neurais durante o desenvolvimento precoce.

Num artigo publicado na Nature Genetics, pesquisadores confirmam que cerca de 14% de todos os casos de paralisia cerebral, um distúrbio cerebral incapacitante para o qual não há cura, pode estar ligado aos genes de um paciente e sugerem que muitos desses genes controlam como os circuitos cerebrais se tornam interligados durante o desenvolvimento precoce. Esta conclusão é baseada no maior estudo genético de paralisia cerebral já realizado. Os resultados levaram a mudanças recomendadas no tratamento de pelo menos três pacientes, destacando a importância de entender o papel que os genes desempenham no distúrbio. O trabalho foi amplamente financiado pelo National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), parte do National Institutes of Health.

“Nossos resultados fornecem a evidência mais forte até hoje de que uma porção significativa dos casos de paralisia cerebral pode estar ligada a mutações genéticas raras, e ao fazer isso identificou vários caminhos genéticos chave envolvidos”, disse Michael Kruer, M.D., neurogeneticista do Phoenix Children’s Hospital e da University of Arizona College of Medicine – Phoenix e autor sênior do artigo. “Esperamos que isto dê aos pacientes que vivem com paralisia cerebral e seus entes queridos uma melhor compreensão do distúrbio e aos médicos um roteiro mais claro para diagnosticá-los e tratá-los”

Paralisia cerebral afeta aproximadamente uma em 323 crianças nos Estados Unidos. Os sinais do distúrbio aparecem cedo na infância resultando em uma ampla gama de problemas permanentemente incapacitantes com movimento e postura, incluindo espasticidade, fraqueza muscular e marcha anormal. Quase 40% dos pacientes precisam de alguma assistência na marcha. Além disso, muitos pacientes também podem sofrer convulsões epilépticas, cegueira, problemas de audição e fala, escoliose e deficiências intelectuais.

Desde a sua primeira descrição oficial em 1862, os cientistas têm debatido calorosamente se a paralisia cerebral é causada por problemas ao nascimento. Por exemplo, sabe-se que bebês nascidos prematuros ou que experimentam falta de fluxo sanguíneo ou oxigênio durante o nascimento têm maior chance de sofrer do distúrbio. Mais tarde, porém, os pesquisadores concluíram que a maioria (85-90%) dos casos são congênitos, ou nascidos com a doença, e alguns estudos sugeriram que a paralisia cerebral poderia ser herdada. Apesar disso, as causas de muitos casos de crianças permaneceram elusivas.

Então, em 2004, os cientistas descobriram a primeira mutação genética conhecida como causadora da paralisia cerebral. Desde então, várias outras mutações foram identificadas e, dependendo de como um experimento foi realizado, os cientistas estimaram que entre 2 a 30% de todos os casos podem estar ligados a uma erro ortográfico no DNA de um paciente. Neste estudo, os pesquisadores forneceram suporte para uma estimativa anterior e destacaram quais genes podem desempenhar um papel crítico na doença.

“Paralisia cerebral é um dos mais antigos mistérios não resolvidos da neurologia. Os resultados deste estudo mostram como os avanços na investigação genómica fornecem aos cientistas as provas concretas de que necessitam para desvendar as causas por detrás desta e de outras doenças neurológicas debilitantes”, disse Jim Koenig, Ph.D., director do programa da NINDS.

O estudo foi conduzido por Sheng Chih (Peter) Jin, Ph.D., professor assistente de genética na Washington University School of Medicine, St. Louis, e Sara A. Lewis, Ph.D., um pós-doutoramento no laboratório que o Dr. Kruer lidera.

Os investigadores procuraram o que é conhecido como “de novo”, ou espontâneo, mutações nos genes de 250 famílias dos Estados Unidos, China e Austrália através de uma colaboração tornada possível pelo Consórcio Internacional de Genómica de Paralisia Cerebral. Acredita-se que essas raras mutações acontecem quando as células acidentalmente cometem erros ao copiar seu DNA à medida que se multiplicam e se dividem. Uma técnica avançada, chamada sequência inteira de exomas, foi usada para ler e comparar os códigos exatos de cada gene inscrito nos cromossomos dos pacientes com o dos pais. Quaisquer novas diferenças representaram de novas mutações que ocorreram enquanto o esperma ou óvulo de um dos pais se multiplicou ou após a concepção.

A título inicial, os pesquisadores descobriram que os pacientes com paralisia cerebral apresentavam níveis mais altos de mutações potencialmente nocivas de novo do que seus pais. Muitas dessas mutações pareciam estar concentradas em genes altamente sensíveis às mais pequenas alterações no código de letras do DNA. De fato, eles estimaram que cerca de 11,9% dos casos poderiam ser explicados por mutações nocivas de novo. Isto foi especialmente verdadeiro para os casos idiopáticos que não tinham causa conhecida e representavam a maioria (62,8%) dos casos no estudo.

Aproximadamente outros 2% dos casos pareciam estar ligados a versões recessivas, ou mais fracas, de genes. Isso elevou a estimativa de casos que poderiam estar ligados a problemas genéticos de 11,9% para 14%, como já foi relatado anteriormente.

Além disso, os resultados levaram a recomendações para tratamentos mais personalizados de três pacientes.

“A esperança da pesquisa do genoma humano é que ela ajude os médicos a encontrar as melhores e mais personalizadas combinações entre tratamentos e doenças. Esses resultados sugerem que isso pode ser possível para alguns pacientes com paralisia cerebral”, disse Chris Wellington, diretor do programa na Divisão de Ciências do Genoma do Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano do NIH, que também forneceu apoio ao estudo.

Quando os pesquisadores analisaram mais de perto os resultados, descobriram que oito genes tinham duas ou mais mutações prejudiciais de novo. Quatro desses genes, denominados RHOB, FBXO31, DHX32 e ALK, foram recentemente implicados na PC, enquanto os outros quatro haviam sido identificados em estudos anteriores.

Os pesquisadores ficaram especialmente surpresos com os resultados do RHOB e FBXO31. Dois casos no estudo tiveram a mesma mutação espontânea na RHOB. Da mesma forma, dois outros casos tiveram a mesma mutação de novo no FBXO31.

“As chances de isso acontecer de forma aleatória são incrivelmente baixas. Isto sugere que estes genes estão altamente ligados à paralisia cerebral”, disse Dr. Jin.

Os pesquisadores também observaram os genes por trás de outros distúrbios de desenvolvimento cerebral e descobriram que cerca de 28% dos genes de paralisia cerebral identificados neste estudo foram ligados à incapacidade intelectual, 11% à epilepsia e 6,3% a distúrbios do espectro do autismo. Em contraste, os pesquisadores não encontraram nenhuma sobreposição significativa entre os genes da paralisia cerebral e aqueles envolvidos com o distúrbio neurodegenerativo doença de Alzheimer que ataca o cérebro mais tarde na vida.

“Nossos resultados apoiam a idéia de que a paralisia cerebral não é uma doença estreita, mas um espectro de problemas neurodegenerativos sobrepostos”, disse o Dr. Lewis.

Outras análises dos resultados sugerem que muitos dos genes encontrados neste estudo, incluindo seis dos oito genes que tinham duas ou mais mutações de novo, controlam a fiação dos circuitos neurais durante o desenvolvimento inicial. Especificamente, esses genes são conhecidos por estarem envolvidos ou na construção de andaimes proteicos que alinham os perímetros dos circuitos neurais ou no crescimento e extensão dos neurônios à medida que eles se conectam.

Experimentos em moscas da fruta, formalmente conhecidos como Drosophila melanogaster, apoiaram essa idéia. Para fazer isso, os pesquisadores mutaram as versões dos genes dos fios que eles identificaram nos pacientes com paralisia cerebral. Eles descobriram que mutações em 71% desses genes causavam às moscas problemas de movimento, incluindo andar, virar e equilibrar. Os resultados sugeriram que estes genes têm um papel crítico no movimento. Eles estimaram que havia apenas 3% de chance desses problemas acontecerem se eles tivessem mutado cegamente qualquer gene no genoma da mosca.

“Tratamentos para pacientes com paralisia cerebral não mudaram por décadas”, disse o Dr. Kruer. “No futuro, planejamos explorar como esses resultados podem ser usados para mudar isso.”

Estes estudos foram apoiados pelo NIH (NS106298, NS091299, HG006504, HD050846, HL143036), a Cerebral Palsy Alliance Research Foundation, a Doris Duke Charitable Foundation (CSDA 2014112), a Scott Family Foundation, Cure CP, o National Health and Medical Research Council (Austrália; grant 1099163), The Tenix Foundation, the National Natural Science Foundation of China (U1604165), Henan Key Research Program of China (171100310200), VINNOVA (Agência de Inovação da Suécia; 2015-04780), the James Hudson Brown-Alexander Brown Coxe Postdoctoral Fellowship at the Yale University School of Medicine, and the American Heart Association (18POST34060008).

https://www.ninds.nih.gov é o principal financiador do país em pesquisa sobre o cérebro e o sistema nervoso. A missão da NINDS é buscar conhecimento fundamental sobre o cérebro e o sistema nervoso e usar esse conhecimento para reduzir a carga da doença neurológica.

Sobre os Institutos Nacionais de Saúde (NIH):NIH, a agência de pesquisa médica do país, inclui 27 Institutos e Centros e é um componente do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA. O NIH é a principal agência federal que conduz e apoia a investigação médica básica, clínica e translacional, e está a investigar as causas, tratamentos e curas tanto para doenças comuns como para doenças raras. Para mais informações sobre o NIH e seus programas, visite www.nih.gov.

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